ヒト癌の進行におけるCskチロシンキナーゼの役割

Csk 酪氨酸激酶在人类癌症进展中的作用

基本信息

批准号：
01F00296
负责人：
岡田雅人
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01F00296/
关键词：
癌 Src チロシンキナーゼ Csk

项目摘要

1.ヒト癌におけるCsk (C-terminal Src Kinase)の発現変動ヒトの種々の癌において、その悪性化にともなって癌原遺伝子産物であるSrc型チロシンキナーゼ(SFK)の活性が上昇していることが知られている。また、それらの活性化によって、癌細胞の浸潤転移能が亢進することが示唆されている。本研究では、特にヒト癌におけるSFKの活性化のメカニズムを明らかにするために、SFKの特異的な活性調節因子であるチロシンキナーゼCskの発現を23例のヒト胃癌組織および30例の肺癌組織について調べた。その結果、胃癌23例中7例(30.4%)で、Cskの発現が正常組織の30%以下に減少していることを観察した。また、肺癌のうち15例の偏平上皮癌では、1例で30%以下の減少、5例で30-60%の減少が認められ、15例の線癌では、Cskの発現に有意な変化は認められなかった。これらの成績から、既に報告のある大腸癌以外の癌、特に胃癌においても、Cskの発現低下によるSFKの活性化が生じている可能性が示唆された。しかしながら、線癌のようにCskの発現低下が認められない例もあることから、癌の種類に差異があることも明らかとなった。2.大腸癌における細胞密度に依存したSrcの活性化機構の解析大腸癌においては、その悪性化に伴ってSrcの発現量、活性が上昇すること、また、その活性化が浸潤転移能と関連性があることが明らかとなっている。これまでに、Srcの活性化のメカニズムとしてCskの発現低下の可能性を報告してきたが、それ以外のメカニズムの関与を探るために、癌病巣における癌細胞塊形成過程でみられる癌細胞の相互作用に伴うSrcの活性の変化を検討した。研究対象としてヒト大腸癌細胞HT29、HCC2998、HCT15細胞を用いて、それらの細胞密度とSrcの活性との相関関係を調べた。その結果、分化型のHT29およびHCC2998細胞では、高細胞密度条件下では、Srcの蛋白量および活性が低下することが示された。しかしながら、悪性度の高い浸潤性のHCT15細胞では、逆にSrcの発現量、活性ともに細胞密度と比例して上昇することが見い出された。このことから、細胞の分化状態、特に上皮系から間葉系への変化とSrcの活性との関連性が示唆され、現在、上皮-間葉系転移(EMT)におけるSrcの役割に関する研究を進めている。

1.人类癌症中Csk（C末端Src激酶）表达的变化已知在各种人类癌症中，原癌基因产物Src型酪氨酸激酶（SFK）的活性随着癌症的恶性化而增加。。也有人提出，它们的激活增强了癌细胞侵袭和转移的能力。在本研究中，我们研究了 SFK 的特异性活性调节剂酪氨酸激酶 Csk 在 23 个人类胃癌组织和 30 个肺癌组织中的表达，以阐明 SFK 在人类癌症中激活的机制。进入其中。结果，我们观察到，23 例胃癌病例中有 7 例（30.4%）的 Csk 表达降低至正常组织的 30% 或更少。此外，15例肺癌中的鳞状细胞癌中，下降幅度小于30%的有1例，下降30-60%的有5例，而15例线状癌中，未见下降。未发现 Csk 表达的显着变化。这些结果表明，由于Csk表达减少而导致的SFK激活也可能发生在结直肠癌以外的癌症中，这已经有报道，尤其是胃癌。然而，由于存在未观察到Csk表达降低的癌症等情况，因此已明确癌症类型之间存在差异。 2、结直肠癌中Src的细胞密度依赖性激活机制分析在结直肠癌中，Src的表达水平和活性随着癌症的恶性程度而增加，其激活与侵袭和转移能力相关。有性别。到目前为止，我们已经报道了Csk表达降低作为Src激活机制的可能性，但为了探索其他机制的参与，我们研究了在癌症病灶中癌细胞簇形成过程中观察到的癌细胞之间的相互作用。我们调查了与该操作相关的 Src 活动的变化。我们以人结肠癌细胞HT29、HCC2998和HCT15细胞为研究对象，研究了它们的细胞密度与Src活性之间的相关性。结果表明，在分化的HT29和HCC2998细胞中，高细胞密度条件下Src的蛋白量和活性降低。然而，在高度恶性和侵袭性的 HCT15 细胞中，Src 的表达水平和活性均随细胞密度成比例增加。这表明细胞分化状态（特别是从上皮细胞向间质细胞的转变）与 Src 活性之间存在关系，我们目前正在研究 Src 在上皮细胞向间质细胞转化 (EMT) 中的作用。