ATPのγリン酸をボロン酸で置き換えたらどうなるか?-新しいルイス酸性ホウ素置換ATPアナログの設計と合成-

如果 ATP 的 γ 磷酸被硼酸取代会发生什么？ -设计和合成新的路易斯酸性硼取代的 ATP 类似物 -

• 批准号: 12876027
• 负责人: 平竹 潤
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12876027/
• 关键词: ATPアナログ; ボロン酸; 求電子性; 中間体アナログ; ジフルオロメチルホスホン酸; ATPase; kinase

本研究は、ATPの関与する酵素反応の多くがATPのγリン酸の転移を触媒することに着目し、その基本的特徴であるγリン原子上での求核置換を模したATPの機能性アナログを合成することを目的としたもので、ATPのγリン酸の代わりに求電子性をもったホウ素原子を導入したATPボロン酸アナログを設計・合成し、各種ATP依存性酵素に対する阻害活性を調べた。ATPのγリン酸がジフルオロメチルボロン酸で置換されたATPアナログ1を、AMP-morpholidateとboronodifluoromethylphosphonic acidとのカップリングで合成し、hexokinase,pyruvate kinaseおよびadenylate kinaseの3種類のkinaseについて阻害活性を調べた。その結果、いずれの酵素に対しても、化合物1はきわめて弱い阻害効果しか示さず、予想されるATPの機能性アナログとしては作用しなかった。化合物1の構造を31PNMRで調べと、純度は高いものの、きわめて幅広い複数のピークを与え、化合物1が複数の構造体の混合物として存在する多形性を示すことがわかった。これは、リボース環のシスジオールがボロン酸と分子間エステルを形成してオリゴマーをつくっている結果と考え、水酸基が1つのデオキシATPのボロン酸アナログを合成したところ、予想どおり31PNMRのピークは鋭いほぼ単一の化合物を示し、ボロン酸の分子間エステル形成が、化合物1が多形性を示す主な原因になっていること判明した。さらに、γリン酸転移における「伸びた遷移状態」を考慮し、リン酸が1つ分長いATPボロシ酸アナログも合成し、その物性と阻害活性を調べた。

本研究重点关注许多涉及 ATP 的酶反应催化 ATP 的 γ-磷酸盐转移这一事实，旨在开发模拟 γ-磷酸盐原子上的亲核取代的 ATP 功能，这是该过程的基本特征。我们的目标是合成 ATP 的类似物，我们设计并合成了 ATP 硼酸类似物，其中引入了亲电子硼原子代替 ATP 的 γ 磷酸盐，并对其进行了研究，证明了其对各种 ATP 依赖性酶的抑制活性。通过将 AMP-吗啉酯与二氟甲基膦酸偶联合成了 ATP 的 γ-磷酸被二氟甲基硼酸取代的 ATP 类似物 1，并研究了其对己糖激酶、丙酮酸激酶和腺苷酸激酶 3 种激酶的抑制活性。塔。结果，化合物 1 对两种酶仅表现出非常弱的抑制作用，并且不能起到预期的 ATP 功能类似物的作用。当通过 31 PNMR检查化合物1的结构时，发现虽然纯度很高，但给出了多个极宽的峰，表明化合物1是多晶型的，以多种结构的混合物存在。这被认为是核糖环的顺式二醇与硼酸形成分子间酯形成低聚物的结果，并且当合成具有一个羟基的脱氧ATP的硼酸类似物时，正如预期的那样，31PNMR峰为尖锐且几乎发现硼酸的分子间酯形成是化合物1表现出多晶型的主要原因。此外，考虑到γ磷酰基转移中的“扩展过渡态”，我们合成了一种具有更长的磷酸盐的ATP硼酸类似物，并研究了其物理性质和抑制活性。