抗癌剤で誘導される遺伝子及びその転写制御を分子標的とした癌治療に向けた基礎研究

抗癌药物诱导的分子靶向基因及其转录调控治疗癌症的基础研究

基本信息

批准号：
12217150
负责人：
河野公俊
金额：
$ 3.33万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217150/
关键词：
V-AJPase STAT3 クロマチン YB-1 p53 HMG1 CTF NF-1

项目摘要

抗癌剤の中でもDNA障害を惹起するシスプラチンは、固形腫瘍の治療には必須の薬剤である。しかしシスプラチンとの接触がどの様に癌細胞の運命を制御する細胞内シグナルに変換されるのかは不明である。このシグナル伝達系の解明は、シスプラチンの分子薬理作用を知るだけでなく、効果増強法の考案や確かな分子標的治療を目指す遺伝子制御薬剤の開発においても重要な研究課題である。本研究では、転写制御を分子標的とする治療を考察する上でモデルとなる遺伝子群の解析を進め以下の点を明らかにした。1.シスプラチンで誘導される遺伝子群及び耐性細胞で高発現している遺伝子群の単離と同定を行った。誘導される遺伝子としてpH制御分子の一つであるV-ATPase(プロトンポンプ)、耐性細胞で高発現している遺伝子としてHMG1を同定した。プロモーター領域の単離はV-ATPaseのサブユニットC、DとF遺伝及びHMG1遺伝子について行い、塩基配列の決定を行った。(現在プロモーター活性の解析が進行中である。)2.トポIIα及びSTAT3遺伝子のプロモーターについてエピジェネティックな変化として、アセチル化やそれに起因するクロマチン構造の変化を見い出した。3.転写因子間の分子会合解析をシスプラチン障害で活性化されるp53を中心として行い、YB-1とp53の子会合とその意義について明らかにした。今後は新しい転写因子のクローン化を目指し薬剤感受性に直接関与する遺伝子を同定したい。また核内のDNA damage detectorとDNA damage sensorの核内分子会合マップを完成させたい。現在、p53ファミリーのp73にも着目してこれらの分子とHMG蛋白群の会合解析を始めている。

在抗癌剂中，造成DNA损伤的顺铂是治疗实体瘤的必不可少的药物。但是，尚不清楚如何将与顺铂的接触转化为控制癌细胞命运的细胞内信号。阐明该信号系统是一个重要的研究主题，不仅深入了解顺铂的分子药理作用，而且还涉及提高有效性和开发旨在可靠分子靶向治疗的基因调节药物的方法。在这项研究中，我们分析了该基因组，该基因是考虑使用转录控制作为分子靶标的治疗方法的模型，并揭示了以下几点。 1。分离并鉴定出由顺铂诱导的基因和高度表达的基因。 V-ATPase（质子泵）是pH调节分子之一，被鉴定为诱导基因，HMG1被鉴定为在抗性细胞中高度表达的基因。将启动子区域分离为V-ATPase亚基C，D和F遗传和HMG1基因，并确定碱基序列。（启动子活性的分析目前正在进行中。）2。我们发现了TOPOIIα和STAT3基因启动子的表观遗传变化，以及乙酰化引起的染色质结构的变化。 3。转录因子之间的分子关联分析主要是在p53上进行的，p53被顺铂障碍激活，YB-1和p53的亚缔合及其显着性及其显着性。将来，我们的目标是克隆新的转录因子并确定直接参与药物敏感性的基因。我们还想完成核中DNA损伤检测器和DNA损伤传感器的核分子关联图。目前，我们开始分析这些分子与HMG蛋白组之间的关联，重点是p53家族中的p73。