抗癌剤で誘導される遺伝子及びその転写制御を分子標的とした癌治療に向けた基礎研究

抗癌药物诱导的分子靶向基因及其转录调控治疗癌症的基础研究

基本信息

批准号：
12217150
负责人：
河野公俊
金额：
$ 3.33万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217150/
关键词：
V-AJPase STAT3 クロマチン YB-1 p53 HMG1 CTF NF-1

项目摘要

抗癌剤の中でもDNA障害を惹起するシスプラチンは、固形腫瘍の治療には必須の薬剤である。しかしシスプラチンとの接触がどの様に癌細胞の運命を制御する細胞内シグナルに変換されるのかは不明である。このシグナル伝達系の解明は、シスプラチンの分子薬理作用を知るだけでなく、効果増強法の考案や確かな分子標的治療を目指す遺伝子制御薬剤の開発においても重要な研究課題である。本研究では、転写制御を分子標的とする治療を考察する上でモデルとなる遺伝子群の解析を進め以下の点を明らかにした。1.シスプラチンで誘導される遺伝子群及び耐性細胞で高発現している遺伝子群の単離と同定を行った。誘導される遺伝子としてpH制御分子の一つであるV-ATPase(プロトンポンプ)、耐性細胞で高発現している遺伝子としてHMG1を同定した。プロモーター領域の単離はV-ATPaseのサブユニットC、DとF遺伝及びHMG1遺伝子について行い、塩基配列の決定を行った。(現在プロモーター活性の解析が進行中である。)2.トポIIα及びSTAT3遺伝子のプロモーターについてエピジェネティックな変化として、アセチル化やそれに起因するクロマチン構造の変化を見い出した。3.転写因子間の分子会合解析をシスプラチン障害で活性化されるp53を中心として行い、YB-1とp53の子会合とその意義について明らかにした。今後は新しい転写因子のクローン化を目指し薬剤感受性に直接関与する遺伝子を同定したい。また核内のDNA damage detectorとDNA damage sensorの核内分子会合マップを完成させたい。現在、p53ファミリーのp73にも着目してこれらの分子とHMG蛋白群の会合解析を始めている。

抗癌药物中，顺铂会造成DNA损伤，是治疗实体瘤的必备药物。然而，尚不清楚与顺铂的接触如何转化为控制癌细胞命运的细胞内信号。阐明这一信号转导系统是一个重要的研究课题，不仅对于了解顺铂的分子药理作用，而且对于设计增强其作用的方法和开发旨在可靠的分子靶向治疗的基因调节药物。在本研究中，我们分析了一个基因组，该基因组可以作为考虑以转录调控为分子靶标的治疗的模型，并阐明了以下几点。 1.我们分离鉴定了顺铂诱导的基因以及耐药细胞中高表达的基因。我们将 pH 控制分子之一 V-ATPase（质子泵）确定为诱导基因，将 HMG1 确定为在耐药细胞中高表达的基因。分离V-ATP酶亚基C、D和F基因以及HMG1基因的启动子区域，并测定核苷酸序列。（目前正在进行启动子活性分析。） 2. 由于topo IIα和STAT3基因启动子的表观遗传变化，我们发现了乙酰化及其引起的染色质结构的变化。 3.我们分析了转录因子之间的分子关联，重点分析了顺铂损伤激活的p53，阐明了YB-1和p53之间的child关联及其意义。未来，我想鉴定直接与药物敏感性相关的基因，以克隆新的转录因子。我还想完成细胞核中DNA损伤检测器和DNA损伤传感器的核分子关联图。我们目前关注 p53 家族成员 p73，并开始分析这些分子与 HMG 蛋白组之间的关联。