ユビキチン化、SUMO-1化によるp53の活性制御機構

通过泛素化和 SUMO-1 调节 p53 活性

• 批准号: 12213128
• 负责人: 安田 秀世
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213128/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; p53; ユビキチン; MDM2; プロテアソーム; リングフィンガー; ユビキチンリガーゼ; SUMO-1; 癌抑制遺伝子; p53; ユビキチン; MDM2; プロテアソーム; リングフィンガー; ユビキチンリガーゼ; SUMO-1

癌抑制遺伝子p53は半減期が20分から30分と非常に短いタンパク質である。DNA損傷を与える外来からの刺激に対する細胞の防御機構の一つとして、この刺激に呼応して、細胞内p53タンパク質含量を増加させる機構が存在する。細胞のp53蛋白質量の調節は蛋白質の分解系、主にユビキチンープロテオソーム系によると考えられる。我々は転写因子としてのp53蛋白質によって転写活性化される癌遺伝子MDM2がこれまで知られていたp53蛋白質に結合し、転写因子の機能を阻害するだけではなくユビキチンリガーゼ、E3活性を持ち、UbcH5存在下、p53蛋白質をユビキチン化することを明らかにした。本研究ではさらにMDM2のユビキチンリガーゼ(E3)の活性制御機構を明らかにすることを目的とした。癌抑制遺伝子産物p53のユビキチンリガーゼであるMDM2はC末端にリングフィンガードメイン構造を持つタンパク質であり、このドメインが活性に必須であることがあきらかとなった。さらに数種のリングフィンガードメインを持つユビキチンリガーゼに共通な、ドメイン内にある446番目のリシン残基が自己ポリユビキチン化におけるユビキチン結合部位と考えられた。しかし、この変異体は依然としてp53に対するユビキチンリガーゼ活性は保持していたことからMDM2の自己ユビキチン化は基質p53のユビキチン化には直接関係しないことが明かとなった。またMDM2はユビキチン様タンパク質SUMO-1により修飾されるが、この修飾による活性制御機構については未だ明らかでない。

肿瘤抑制基因p53是一种蛋白质，半衰期很短，范围为20至30分钟。造成DNA损伤的外国刺激的防御细胞防御机制之一是一种机制，可响应这种刺激而增加细胞内p53蛋白的含量。该细胞的p53蛋白质质量的调节被认为是由于蛋白质降解系统，主要是泛素 - 蛋白酶系统。我们已经表明，由p53蛋白作为转录因子在转录上激活的癌基因MDM2与先前已知的p53蛋白结合，不仅抑制了转录因子的功能，而且还具有泛素棘突酶，E3活性，E3活性，并且在UBCH5的存在中泛unized p53蛋白。这项研究进一步旨在阐明控制MDM2中泛素连接酶（E3）活性的机制。 MDM2是肿瘤抑制基因产物p53的泛素连接酶，是一种在C末端的蛋白质，具有环指域结构，并且已经揭示了该结构域对于活动至关重要。此外，在该结构域内的赖氨酸残基第446位，泛素连接酶具有多个环形域，被认为是自二泛素化中的泛素结合位点。但是，该突变体仍然保留了p53抗泛素连接酶的活性，表明MDM2的自我灌注量与底物p53的泛素化无直接相关。此外，MDM2是通过泛素样蛋白SUMO-1修改的，但是这种修饰调节活性的机制尚不清楚。