チェックポイント制御機構による発がん防御の分子解明(モデル生物・線虫を用いた基礎的研究)

通过检查点控制机制对癌症保护进行分子阐明（使用模型生物和线虫的基础研究）

基本信息

批准号：
12213015
负责人：
東谷篤志
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトATM(ataxia telangectasia mutated gene)遺伝子の変異疾患においては、免疫不全、生殖不全の他、高頻度に悪性腫瘍を発症することが知られている。本遺伝子は、細胞周期のチェックポイント制御に関わり、酵母からヒトに至る真核生物で広く保存されていることが近年明らかにされてきた。そこで本研究では、モデル生物の一つである線虫(Caenorhabditis elegans)を用いて、ATM様遺伝子とその下流に位置するとされるCHK2様遺伝子を単離し機能解析を行い、DNA損傷時の細胞周期チェックポイント制御機構を個体レベルで解明し、発ガン防御の基礎的な知見を得ることを目的とした。その結果、線虫Ce-atl-1(C.elegans ATM/ATR like 1)が、体細胞分裂ならびに減数分裂時の染色体の維持・安定性に重要な役割を担うこと、本遺伝子の発現抑制個体においては、紫外線などのgenotoxinに高感受性となること、一方、線虫Ce-chk-2は、減数分裂期の相同染色体間の対合の制御に必須で、体細胞分裂時のチェックポイント制御機構には関与しないことを見出した。またこれら研究を行った際に、線虫の減数分裂パキテン期の核が、体細胞分裂を行っている核に比べ、放射線に対して大変強い抵抗性を示し、この原因が相同的遺伝子組換え酵素(Ce-rdh-1:C.elegans RAD51,DMC1/LIM15 homolog 1)の高発現に起因することを見出した。

据了解，人类ATM（共济失调毛细血管扩张突变基因）基因突变会导致免疫缺陷、生殖障碍和恶性肿瘤高发。最近发现该基因参与细胞周期检查点控制，并且在从酵母到人类的真核生物中广泛保守。因此，在本研究中，我们使用模式生物之一的秀丽隐杆线虫来分离和功能分析ATM样基因和据说位于其下游的CHK2样基因，并研究细胞周期目的是阐明个体水平的检查点控制机制并获得癌症保护的基础知识。结果，线虫 Ce-atl-1 (C.elegans ATM/ATR like 1）在体细胞分裂和减数分裂过程中对染色体的维持和稳定性起着重要作用，该基因表达受到抑制的个体对紫外线等基因毒素高度敏感；我们发现Ce-chk-2对于体细胞分裂和减数分裂过程中染色体的维持和稳定性至关重要；在减数分裂过程中控制同源染色体之间的配对，但不参与体细胞分裂过程中的检查点控制机制。此外，在进行这些研究时，我们发现，处于减数分裂粗线期的线虫细胞核比正在进行体细胞分裂的细胞核表现出更强的抗辐射能力，这是由于同源基因重组所致。这是由于酶的高表达（Ce-rdh-1：线虫 RAD51、DMC1/LIM15 同源物 1）。