TRAFシグナル伝達抑制分子としてのPIAS1の機能の解析

PIAS1作为TRAF信号抑制分子的功能分析

基本信息

批准号：
11148205
负责人：
渡邉俊樹
金额：
$ 1.02万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11148205/
关键词：
TRAF5 PIAS1 NF-κB p38MAPK IFN-γ JAK1 STAT1

项目摘要

TNFRファミリーのレセプターのシグナル伝達分子であるTRAFファミリー蛋白質の機能が注目され、その下流のIKK-NF-κBやMEK-MAPKへのシグナル伝達の分子機構も解明されつつある。我々は、yeast-two hybrid法を用いてTRAF5に結合しTRAF蛋白質によるNF-κB活性化を抑制する遺伝子として、STAT1の特異的抑制蛋白質として報告されたPIAS1を単離した。本研究ではTRAFシグナルの抑制分子としてのPIAS1の構造と機能を明らかにすると共に、TRAFシグナル伝達系とJAK-STATシグナル伝達系のクロストークを解析し、TNFRファミリーレセプターのシグナル伝達におけるPIAS1の生物学的機能を検討した。本研究を通じて以下の事柄を明らかにした。1、STAT1の特異的inhibitorとして報告されたPIAS1は、そのacidic region(429-474aa)を介してTRAF5と結合する。2、PIAS1はTRAF5によるNF-κB活性化経路を抑制する。3、PIAS1はTRAF5によるp38MAPKの活性化を抑制する。4、TRAF5のシグナルはp38MAPKの活性化を介してIFN-γ-JAK1-STAT1のシグナル伝達系を活性化する。従って、TRAF5はJAK1によるSTAT1のTyr701リン酸化に加えて、Ser727のリン酸化によりその活性を増強することが示唆された。TRAF5によるNF-κB活性化経路の作用点は、NIKあるいはMEKK1との結合阻害と推定されるが、この点は今後の解析が必要である。

TRAF家族蛋白作为TNFR家族受体的信号转导分子，其功能引起了人们的关注，IKK-NF-κB和MEK-MAPK下游信号转导的分子机制也正在被阐明。使用酵母-两种杂交方法，我们分离了 PIAS1，这是一种与 TRAF5 结合并通过 TRAF 蛋白抑制 NF-κB 激活的基因，据报道它是 STAT1 的特异性抑制因子。在本研究中，我们阐明了PIAS1作为TRAF信号抑制子的结构和功能，分析了TRAF信号转导系统与JAK-STAT信号转导系统之间的串扰，并研究了PIAS1在TNFR家族受体信号转导中的生物学作用。检查了的功能通过本次研究，我们明确了以下几点。 1. PIAS1 据报道是 STAT1 的特异性抑制剂，通过其酸性区域 (429-474aa) 与 TRAF5 结合。 2. PIAS1抑制TRAF5诱导的NF-κB激活途径。 3. PIAS1 通过 TRAF5 抑制 p38 MAPK 激活。 4. TRAF5信号通过激活p38MAPK来激活IFN-γ-JAK1-STAT1信号转导系统。因此，表明TRAF5除了通过JAK1磷酸化STAT1的Tyr701之外，还通过磷酸化Ser727来增强STAT1的活性。推测TRAF5在NF-κB激活途径中的作用点是抑制与NIK或MEKK1的结合，但这一点需要进一步分析。