細胞のサイズを制御する分子機構の解析

控制细胞大小的分子机制分析

• 批准号: 10877295
• 负责人: 池田 正明
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877295/
• 关键词: 細胞増殖; 蛋白質合成; DNA合成; サイクリン; CDKキナーゼ; 心筋; 肥大

細胞が増殖する際には、細胞分裂に先立ち、細胞の大きさも増加しなければならない。しかしながら、細胞の大きさの制御についてはほとんど明らかにされていない。その問題を明らかにするため、生後分裂しない細胞として知られている心筋細胞に着目した。心筋細胞は、細胞増殖刺激に反応して、細胞の大きさの増加(肥大)を起こすため、蛋白質合成を制御する経路を解析するうえで非常に有効な実験系であると考えられる。サイクリンDは、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)のうちCDK4/6と結合して核に移行し、レチノブラストーマ癌抑制蛋白質(Rb)をリン酸化することによりDNA合成開始に関与することが明らかにされている。我々は、既に、種々の細胞増殖制御因子の遺伝子を組み込んだアデノウイルスベクターを用いることにより、サイクリンが心筋細胞の肥大に関与していること、その際にRbのリン酸化が必須でないことを見いだした。今年度、詳細な解析を行い、細胞の増殖シグナル伝達に重要なRas癌遺伝子が、サイクリンDの発現と肥大を誘導すること、Rasのシグナル伝達経路の阻害剤でサイクリンDの発現と肥大の両方が抑制されることを明らかにした。さらに誘導されたサイクリンDは、細胞質に止まり、Rbが発現する核に移行しないことを見出した。この結果は、サイクリンDの発現が上昇するにもかかわらず、肥大した心筋でRbがリン酸化されていない事実を説明できる。本研究の成果は、サイクリンDが細胞質において細胞増殖とは異なる経路を介して細胞の大きさを制御していることを示唆し、さらに最終分化した心筋細胞が増殖刺激に対して反応性を保っているのもかかわらず、なぜ、増殖しないかについて重要な知見をもたらすものと考えられる。

当细胞增殖时，它们的大小也必须在细胞分裂之前增加。然而，人们对细胞大小的控制知之甚少。为了澄清这个问题，我们关注心肌细胞，众所周知，心肌细胞在出生后不会分裂。心肌细胞响应细胞增殖刺激而增加细胞大小（肥大），因此被认为是分析控制蛋白质合成途径的非常有效的实验系统。研究表明，细胞周期蛋白 D 通过与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的 CDK4/6 结合、转位至细胞核并磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白 (Rb) 来参与 DNA 合成的启动。通过使用含有多种细胞增殖调节基因的腺病毒载体，我们已经发现细胞周期蛋白参与心肌细胞肥大，而Rb磷酸化对于该过程并不是必需的。今年，我们进行了详细分析，发现对细胞增殖信号传导至关重要的Ras癌基因会诱导细胞周期蛋白D表达和细胞肥大，而Ras信号通路的抑制剂已被证明可诱导细胞周期蛋白D表达和细胞肥大。压制。此外，他们发现诱导的细胞周期蛋白 D 保留在细胞质中，并且没有转位到表达 Rb 的细胞核。这一结果可以解释以下事实：尽管细胞周期蛋白 D 的表达增加，但在肥厚的心肌中 Rb 并未被磷酸化。这项研究的结果表明，细胞周期蛋白 D 通过不同于细胞增殖的途径控制细胞质中的细胞大小，并进一步表明终末分化的心肌细胞仍然对增殖刺激有反应，这被认为提供了关于它们为何不增殖的重要知识。 ，尽管事实上

项目成果

Ohtani, K.: "Regulation of cell growth-dependent expression of mammalian CDC6 gene by the cell cycle transcription facter E2F."Oncogene. 17. 1777-1785 (1998)

Ohtani, K.：“细胞周期转录因子 E2F 对哺乳动物 CDC6 基因的细胞生长依赖性表达的调节。”癌基因。

Ohtani, K.: "Cell Growth-Regulated Expression of mammalian MCM5 and MCM6 Genes Mediated by the Transcription Facter E2F"Oncogene. 18. 2299-2309 (1999)

Ohtani, K.：“转录因子 E2F 介导的哺乳动物 MCM5 和 MCM6 基因的细胞生长调节表达”癌基因。

Ota, M.: "Accumulation of p300 mediates transcriptional repression of simian virus 40 enhancer in undifferentiated F9 embryonal carcinoma cells."Cell Growth & Differentiation. 9. 989-997 (1998)

Ota, M.：“p300 的积累介导未分化 F9 胚胎癌细胞中猿病毒 40 增强子的转录抑制。”细胞生长

Tamamori M.: "Essential roles for G1 cyclin-dependent kinase activity in development of cardiomyocyte hypertrophy."Am. J. Physiol.. 275. H2036-H2040 (1998)

Tamamori M.：“G1 细胞周期蛋白依赖性激酶活性在心肌细胞肥大发展中的重要作用。”Am。