芳香環スタッキングを利用した白金生理活性作用制御の試み

尝试利用芳环堆积控制铂的生理活性

基本信息

批准号：
10874092
负责人：
小谷明
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

白金錯体の抗リューマチ作用のスクリーニング試験から示唆された金属錯体の金属近傍芳香環により形成される配位環境が錯体の構造と反応性に及ぼす影響を明らかにし、錯体の新しい機能開発を行うことを目的とした。側鎖に芳香環を有し,分子内芳香環スタッキングによって白金の配位ドナーにひずみをかけた白金(II)錯体を合成後,塩化ナトリウム溶液と反応させ,塩素イオンが配位した中間体を単離した。この化合物のIR,NMR,吸収スペクトルから中間体の構造を決定した。当初の予想に反して,分子内芳香環スタッキングによるひずみがある方のNドナーは安定で,単にアミノ基で配位していた方が白金(II)から外れてそこに塩素イオンが配位していた。一方,側鎖芳香環がない白金(II)錯体では同じ条件下では全く反応せず,側鎖芳香環が塩素イオンが白金錯体に取り込まれる反応を加速している事実が明らかにされた。これらの実験結果は,側鎖芳香環とスタッキングしている配位ピリジン環部位がスタッキングにより電子が豊富になり,そのトランス位にあたるアミノ基がトランス効果で置換活性になったことを示している。白金195NMRはスタッキング強度が大きいほど低磁場にシフトしており,電子が白金からスタックした配位ピリジン環へ移動していることを示唆していた。また,塩素イオンによる置換反応はスタッキング強度が大きいほど起こりやすいことが定性的に示され,スタッキングと塩素イオンの置換反応活性とが比例していることが示された。本系は弱い相互作用による電子効果が白金のトランス効果を経由して遠隔部位に与えることが明確に示された初めての例である。分子内スタッキングにより置換活性を起こさせる手法は生体系標的に達するまでは置換反応がおこらず,標的で初めて結合するドラッグデリバリーに都合のよい制御方法を提供している。

我们的目的是通过铂配合物抗风湿作用的筛选试验，阐明金属配合物中靠近金属的芳环形成的配位环境对配合物的结构和反应性的影响，并开发新的功能的复杂目的。合成侧链带有芳香环的铂(II)络合物，并通过分子内芳香环堆积过滤铂配位供体后，与氯化钠溶液反应，形成与分离出的氯离子配位的中间体。通过该化合物的红外光谱、核磁共振和吸收光谱确定了中间体的结构。与最初的预期相反，通过分子内芳环堆积而紧张的N供体是稳定的，并且与氨基简单配位的N供体与铂(II)分离并且氯离子在那里配位。另一方面，不具有侧链芳香环的铂(II)络合物在相同条件下完全不反应，可知侧链芳香环加速了氯离子进入铂络合物的反应。这些实验结果表明，与侧链芳环堆叠的配位吡啶环位点由于堆叠而变得富电子，并且反式位置处的氨基由于反式效应而变得具有取代活性。随着堆积强度的增加，铂 195 NMR 转移到较低的磁场，表明电子从铂转移到堆积的配位吡啶环。另外，定性地表明，堆积强度越高，越容易发生氯离子的取代反应，表明堆积与氯离子的取代反应活性成比例。该系统是第一个清楚地表明弱相互作用产生的电子效应通过铂的反式效应传递到远处位点的例子。通过分子内堆积产生取代活性的方法，直到到达生物靶点后才发生取代反应，为首次与靶点结合的药物递送提供了便捷的控制方法。