がんカヘキシーや加齢に伴う筋萎縮の予防・改善のための分子標的と分子経路の解明

阐明预防和改善癌症恶病质和年龄相关性肌肉萎缩的分子靶点和分子途径

• 批准号: 22KJ2596
• 负责人: 大藪 葵
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2596/
• 关键词: FoxO1,3,4; がんカヘキシー; サルコペニア; 筋萎縮; 骨格筋; 臓器連関; 廃用性筋萎縮

がんカヘキシーに伴う筋量と筋力の低下は患者の虚弱を引き起こすことから、日常生活動作や生活の質低下の原因となる。特に、がんカヘキシーはがんによる死因の最大20%を占めることが報告されているものの、その根本的な治療・介入法は未だ十分には確立されていない。我々はこれまでの研究で、転写因子FoxO1が筋萎縮発症の原因となる因子であることを突き止めるとともに、絶食による筋萎縮を説明し得る新規経路としてFoxOs-C/EBPδ軸が存在していることを見出してきた。しかし、がんなどの疾患に付随した筋萎縮の発症機序には不明な点が多い。そこで本年度は、がんカヘキシーによる筋萎縮とFoxOs経路との関係を調べるために、骨格筋特異的なFoxO1,3,4欠損マウスの担がんモデルを作製した。FoxO1,3,4欠損マウスでは腫瘍形成に伴う筋量や筋力の低下が抑制されたことから、骨格筋FoxOsシグナルの活性化はがんに付随した筋量の低下のみならず、筋機能の低下の原因にもなっていることが示された。さらに我々の研究成果から、絶食のみならず、がんに伴う筋萎縮においても共通してFoxOs-C/EBPδ軸が機能していることが示唆された。一方、筋萎縮における骨格筋FoxOsの役割に関してはその詳細が明らかになりつつあるものの、個体全身レベルでの骨格筋FoxOsの果たす役割については不明な点が多い。そこで本年度は、絶食やがんにおける骨格筋FoxOsの役割について臓器連関の観点から新たに解析を行ったところ、絶食時の骨格筋と肝臓の間にはFoxOsシグナルを介した連関機構が存在することが判明した。加えて、廃用、加齢、FoxO1過剰発現時の骨格筋代謝産物の変化を統合的メタボローム解析によって比較解析した結果、萎縮筋では共通して、これまでにFoxOsとの関連が未知であった「X代謝経路」に特徴的な変化を示すことを見出した。

与癌症恶病质相关的肌肉质量和力量损失导致患者虚弱，导致日常生活活动和生活质量下降。特别是癌症恶病质，据报道占癌症相关死亡的20%，但其根本治疗和干预方法尚未完全确立。在我们之前的研究中，我们发现转录因子 FoxO1 是导致肌肉萎缩的一个因素，而 FoxOs-C/EBPδ 轴作为一种新的途径存在，可以解释我发现的禁食引起的肌肉萎缩。然而，与癌症等疾病相关的肌肉萎缩机制尚不清楚。因此，今年，为了研究癌症恶病质引起的肌肉萎缩与FoxOs通路之间的关系，我们创建了骨骼肌特异性FoxO1,3,4缺陷小鼠的荷瘤模型。在 FoxO1,3,4 缺陷小鼠中，与肿瘤形成相关的肌肉质量和肌肉力量的下降受到抑制，表明骨骼肌 FoxOs 信号的激活不仅会导致与癌症相关的肌肉质量下降，而且还会导致它也被证明是肌肉功能的原因。此外，我们的研究结果表明，FoxOs-C/EBPδ 轴不仅在禁食中发挥作用，而且在与癌症相关的肌肉萎缩中也发挥作用。另一方面，虽然骨骼肌FoxOs在肌肉萎缩中的作用细节越来越清楚，但骨骼肌FoxOs在个体全身水平上所发挥的作用仍有许多未知之处。因此，今年，我们从器官联动的角度对骨骼肌FoxOs在禁食和癌症中的作用进行了新的分析，发现禁食期间骨骼肌和肝脏之间存在通过FoxOs信号的联动机制。 。此外，通过综合代谢组学分析对废用、衰老和FoxO1过度表达期间骨骼肌代谢物的变化进行比较分析，我们发现萎缩的肌肉通常与FoxOs存在着以前未知的关系。 “X代谢途径”呈现特征性变化。

项目成果

遺伝子改変マウスを用いた骨格筋におけるDnmt3aの役割の解析

利用转基因小鼠分析 Dnmt3a 在骨骼肌中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤田 真理子;畑澤 幸乃;大藪 葵;大平 悠人;水谷 彩子;石原 健吾;吉岡 潔志;小野 悠介;亀井 康富
• 通讯作者: 亀井 康富

Search for ornithine decarboxylase expression regulation mechanism and polyamine synthesis mechanism by FOXO1

利用FOXO1寻找鸟氨酸脱羧酶表达调控机制和多胺合成机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Sako Mizutani; Mamoru Oyabu; Yasutomi Kamei
• 通讯作者: Yasutomi Kamei

転写因子FOXO1の活性抑制による筋萎縮抑制機能を持つ食品・植物由来化合物の探索とメカニズム解析

寻找通过抑制转录因子FOXO1活性来抑制肌肉萎缩的食物和植物源化合物并进行机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本有紗;大西拓己;水谷彩子;内富蘭;大藪葵;亀井康富
• 通讯作者: 亀井康富

サルコペニア肥満の改善を目指した、FOXO1による骨格筋の遺伝子発現制御の解析

FOXO1对骨骼肌基因表达调控的分析以改善少肌性肥胖

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;大藪葵;土屋恭一郎;菅波孝祥;小川佳宏;石原健吾;三浦進司
• 通讯作者: 三浦進司

低栄養性脂肪肝における骨格筋FoxOsシグナルの役割の解明

阐明骨骼肌 FoxOs 信号在营养不良诱导的脂肪肝中的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 大藪葵;川口留奈;吉岡潔志;石原健吾;Kwon Jungin;菅波孝祥;後藤剛;亀井康富
• 通讯作者: 亀井康富