Development of novel strategy for treatment of cancer-evoked pain based on circadian clock machinery

基于生物钟机制开发治疗癌症引起的疼痛的新策略

• 批准号: 22KJ2424
• 负责人: 安河内 冴
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2424/
• 关键词: がん性疼痛; 時計遺伝子; 時間薬理

がん性疼痛の概日変動メカニズムを解明するにあたり、本研究ではがん性疼痛の概日性増悪因子であるcancer-evoked pain factor（CEPF; 仮称）に着目して、申請書の段階で①担がんマウスの脊髄内におけるCEPF発現細胞の同定②CEPFによるがん性疼痛の概日リズム制御機構の解析③担がんマウスにおけるCEPFの発現リズム制御機構の解析、という３つの研究を計画していた。①について担がんマウス脊髄中ではCEPFは主にミクログリアで発現し、腫瘍の移植により発現量が増加することが明らかになった。そのため、②の研究計画を進めようとしたが、本計画内で実施予定だったin vivoでのアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターの感染について、ミクログリアに安定してAAVベクターを感染させる手法が確立されていなかったことから、AAVベクターを感染させる計画については中断し、CEPF発現リズム制御メカニズムについて検討を行った。その結果、CEPFは時計遺伝子であるRORαおよびRev-erbαによって発現リズムが制御されていることが明らかになった。さらなる検討として、CEPFの発現量増加メカニズムについても解析を行った。Rev-erbαはミクログリアによるミエリンの貪食を抑制することが知られている。そこで、ミクログリアのミエリン貪食について検討を行った。その結果、ミクログリアによる貪食は担がんマウス脊髄中で亢進しており、疼痛が増悪する暗期後半により亢進していることが明らかになった。次に、ミクログリアによる貪食がCEPFの発現誘導に関与するかを、培養ミクログリアを用いて検討したところ、ミエリンの貪食によってCEPFの発現が増加することが明らかになった。これらの結果より、ミクログリアによるミエリンの貪食は腫瘍の移植によって亢進し、この貪食はCEPFの発現増加に関与することが明らかになった。

为了阐明癌痛的昼夜节律波动机制，本研究重点关注癌症诱发疼痛因子（CEPF；暂定名），这是癌痛的昼夜节律加剧因子。我们正在计划三个研究项目：CEPF表达的鉴定。荷瘤小鼠脊髓细胞，2）CEPF对癌性疼痛的昼夜节律控制机制分析，3）荷瘤小鼠Ta中CEPF表达节律控制机制分析。对于①，研究表明CEPF主要在荷瘤小鼠脊髓的小胶质细胞中表达，并且表达水平随着肿瘤移植而增加。因此，我们试图继续研究计划②，但对于本项目计划进行的体内腺相关病毒（AAV）载体感染，尚未建立用AAV载体稳定感染小胶质细胞的方法。因此，我们停止了感染AAV载体的计划，并研究了控制CEPF表达节律的机制。结果表明CEPF的表达节律受时钟基因RORα和Rev-erbα控制。作为进一步的研究，我们还分析了CEPF表达水平升高的机制。 Rev-erbα 已知可抑制小胶质细胞对髓磷脂的吞噬作用。因此，我们研究了小胶质细胞对髓磷脂的吞噬作用。结果显示，荷瘤小鼠脊髓中小胶质细胞的吞噬作用增强，并且在黑暗期后半段疼痛加剧时增强。接下来，我们利用培养的小胶质细胞研究了小胶质细胞的吞噬作用是否参与诱导CEPF表达，发现髓鞘质吞噬作用增加了CEPF的表达。这些结果表明，肿瘤移植增强了小胶质细胞的髓磷脂吞噬作用，并且这种吞噬作用与CEPF表达的增加有关。

项目成果

概日変動メカニズムに基づいたがん疼痛の病態解析

基于昼夜波动机制的癌痛病理分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 安河内冴

がん疼痛の概日変動メカニズムの解析

癌痛的昼夜变化机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 安河内冴