高効率的DNA損傷を指向した中性子捕捉療法用薬剤の開発

开发针对高效 DNA 损伤的中子捕获疗法药物

基本信息

批准号：
22KJ1791
负责人：
上田大貴
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1791/
关键词：
中性子捕捉療法 BNCT ホウ素大環状ポリアミン DNA がん放射線治療中性子線

项目摘要

中性子捕捉療法（Neutron Capture Therapy, NCT）は、安定同位体であるホウ素(10B)やガドリニウム(157Gd)を含む薬剤と熱中性子の核反応で発生した重粒子線やオージエ電子を利用した放射線治療法である。これら核反応生成物の飛程距離は細胞１つ分の範囲に収まるため、化合物の分布に依存したがん細胞選択的な治療が可能である。また、このエネルギー付与による細胞死誘導において、細胞の生存に重要な生体分子に対して致死的な損傷を効率的に与えることで高い抗腫瘍効果が期待できる。生体分子の一種であるポリアミンは核酸と相互作用することや、がん細胞において輸送活性の亢進が見られることが報告されている。そこで細胞核への分布及びがん細胞選択性を示す分子として、大環状ポリアミン誘導体を設計・合成し、培養細胞や実験動物を用いた活性評価を行い、効率的なDNA損傷を指向した新規NCT用化合物の有効性を検討した。本年度、細胞実験の結果から選出した大環状ポリアミン誘導体について、健康なマウスに対する毒性評価により投与量を決定した。また、腫瘍モデルマウスとして、SCCVII細胞を下肢に移植したC3H/HeマウスとA549細胞を皮下移植したBALB/cヌードマウスを作成した。そして、体内動態評価では正常組織と腫瘍組織のホウ素集積量に関して、投与後数時間における経時変化を高周波誘導結合プラズマ(ICP)発光分光分析により定量測定した。さらに、大環状ポリアミン誘導体を投与した担癌マウスに原子炉中性子線を照射し、BNCTによる抗腫瘍効果について腫瘍サイズを指標に有効性を評価した。

中子捕获疗法（NCT）是一种利用热中子与含有稳定同位素（例如硼（10B）和钆（157Gd））的药物之间发生核反应产生的俄歇电子和重离子束的放射治疗方法。由于这些核反应产物的范围在一个细胞的范围内，因此可以根据化合物的分布对癌细胞进行选择性治疗。此外，在通过施加能量诱导细胞死亡时，通过有效地对对细胞生存重要的生物分子造成致命损伤，可以预期获得高抗肿瘤效果。据报道，多胺是一种生物分子，与核酸相互作用，并且它们在癌细胞中的转运活性得到增强。因此，我们设计并合成了一种大环多胺衍生物，作为一种表现出向细胞核分布和癌细胞选择性的分子，并使用培养细胞和实验动物评估了其活性，并研究了该化合物的有效性。今年，我们通过对健康小鼠的毒性评价，从细胞实验结果中筛选出大环多胺衍生物的剂量。此外，作为肿瘤模型小鼠，我们创建了下肢移植SCCVII细胞的C3H/He小鼠和皮下移植A549细胞的BALB/c裸鼠。在药代动力学评价中，使用高频电感耦合等离子体（ICP）发射光谱法定量测量给药后数小时内正常组织和肿瘤组织中累积的硼量随时间的变化。此外，用大环多胺衍生物治疗的荷瘤小鼠接受核反应堆中子束照射，并以肿瘤大小为指标评价BNCT的抗肿瘤效果。