ゲノム・エピゲノム異常の統合的解析による炎症性肝発癌メカニズムの解明

通过基因组和表观基因组异常的综合分析阐明炎症性肝癌发生机制

基本信息

批准号：
22KJ1764
负责人：
井口恵里子
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1764/
关键词：
DNAメチル化炎症性肝発癌

项目摘要

炎症性発癌への寄与が知られるActivation-induced cytidine deaminase (AID)によるゲノム変異プロファイルに、DNAメチル化が及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、特に転写活性の高い遺伝子に作用するDNAメチル化酵素であるDNMT3Bに着目して研究を行っている。 AIDが非メチル化シトシンをチミンに変換するという性質を踏まえ、「DNMT3B KOにより非メチル化シトシンが増えればAIDによる変異が増えるであろう」と仮説を立て、マウスモデルによる検証を行った。肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3B野生型マウス(コントロールモデル)では90週齢で25%程度の個体に腫瘍が見られたのに対し、肝細胞特異的AID過剰発現・DNMT3Bノックアウトマウス(DNMT3B KOモデル)ではほぼ100%の個体に腫瘍の自然発生が認められたが、DNMT3B KOモデルの腫瘍ではゲノム変異の数がコントロールモデルより有意に少なく、仮説に反する結果であった。その原因として、DNMT3B KOによりAIDタンパクレベルが顕著に低下する、DNMT3BタンパクとAIDタンパクが直接結合している、などの結果が得られたことにより、DNMT3Bの非存在下ではAIDタンパクが不安定となり変異原性も低下していることが示唆された。これはDNMT3BがDNAメチル化に限らず多様な働きを有し炎症性発癌過程に作用している可能性を支持する興味深い結果である。またAID過剰発現を有さないDNMT3B KOマウスにおいても、90週齢において40%程度の個体に腫瘍の自然発生が見られることが分かり、DNMT3B KO単独により、ゲノム変異とは異なる発癌機序が働いているものと推測し、エピゲノム異常やDNA damage responseの異常などの可能性について、現在その機序の詳細を研究中である。

目的是阐明 DNA 甲基化对激活诱导胞苷脱氨酶 (AID) 引起的基因组突变谱的影响，已知 AID 会导致炎症癌变。我们的研究重点是 DNMT3B 酶。基于AID将非甲基化胞嘧啶转化为胸腺嘧啶的特性，我们假设“如果DNMT3B KO增加非甲基化胞嘧啶的数量，AID诱导的突变将会增加”，并使用小鼠模型验证了这一点。在肝细胞特异性 AID 过表达/DNMT3B 野生型小鼠（对照模型）中，约 25% 的小鼠在 90 周龄时观察到肿瘤，而在肝细胞特异性 AID 过表达/DNMT3B 敲除小鼠（DNMT3B KO）中，尽管自发肿瘤发生在DNMT3B KO模型中几乎100%的个体中观察到，DNMT3B KO模型中肿瘤的基因组突变数量显着低于对照模型，这一结果与假设相反。其原因是DNMT3B KO显着降低了AID蛋白水平，并且DNMT3B蛋白和AID蛋白直接彼此结合，这表明在DNMT3B不存在的情况下AID蛋白变得不稳定，并且表明致突变性也降低。这是一个有趣的结果，支持了 DNMT3B 具有多种功能的可能性，不仅限于 DNA 甲基化，而且可能参与炎症致癌过程。此外，即使在不过度表达AID的DNMT3B KO小鼠中，在90周龄的约40%的小鼠中观察到自发性肿瘤发展，这表明DNMT3B KO单独引起与基因组突变不同的致癌机制，我们目前正在研究细节。这种机制的可能性包括表观基因组异常和DNA损伤反应异常。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

DNMT3B plays multiple roles in inflammatory hepatocarcinogenesis on mitochondrial homeostasis and genome mutagenesis

DNMT3B 在炎症性肝癌发生、线粒体稳态和基因组突变中发挥多种作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eriko Iguchi; Atsushi Takai; Masayuki Ueno; Shigeharu Nakano; Masako Mishima; Haruhiko Takeda; Takahiro Shimizu; Hiroshi Seno
通讯作者：
Hiroshi Seno

The protective role of DNA methyltransferase 3B against inflammatory hepatocarcinogenesis

DNA甲基转移酶3B对炎症性肝癌的保护作用