高精度診断を可能とする新規高集積型SPECTプローブ群の開発

开发新型高度集成的 SPECT 探针组，可实现高精度诊断

• 批准号: 22KJ0649
• 负责人: 阿部 篤生
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0649/
• 关键词: 核医学イメージング; 放射性医薬品; 代謝酵素; 細胞内滞留性; 腹膜播種

本研究では、がん特異的に活性が亢進している代謝酵素を標的として、その酵素活性を捉えることで深部がん病変を検出可能な核医学プローブの開発を目的としている。小分子化合物をベースとした核医学プローブの開発を目指し、その「がん組織からのウォッシュアウトが速くシグナル強度が稼げない」という弱点を解決するために、標的酵素との反応により高反応性の中間体を生成し、それらが細胞内のタンパク質などと反応してトラップされることで、がん細胞において高い細胞内滞留性を獲得するような分子設計を行った。ガンマ線放出核種であるヨウ素-125で標識したプローブの合成を達成し、さらに酵素反応実験によって、合成したプローブが標的酵素によって代謝されて目的の中間体を生成していることを確認した。本プローブを培養細胞に対して投与したところ、標的酵素の活性に応じて、細胞内へのプローブの取り込みおよび細胞内での滞留が起こっていることがわかり、本分子設計が細胞に対しても機能することが確かめられたので、担癌モデルマウスを用いたSPECTイメージングへと進んだ。標的酵素活性が高い、または低い細胞を皮下に移植した皮下腫瘍モデルマウスを作製し、その腫瘍内にプローブを直接注入したところ、標的酵素活性の高い腫瘍においてシグナルがより長く残存することわかり、ある程度局所的な環境においては、本プローブの細胞内滞留性獲得メカニズムが機能することがわかった。本結果を受け、微小な播種病巣を持つ腹膜播種モデルマウスに対して本プローブを腹腔内投与したところ、反応したプローブは良く腫瘍に集積する一方で、未反応プローブは速やかに腹腔内から排泄され、微小な病変を高いコントラストで描出することができた。本プローブの腹腔内投与は、腹膜播種の位置情報を伴った精確な診断法として臨床的に応用できる可能性がある。

本研究的目的是开发一种核医学探针，通过靶向活性以癌症特异性方式增加的代谢酶并捕获酶活性来检测深层癌症病变。我们的目标是开发基于小分子化合物的核医学探针，为了解决“从癌组织中快速洗掉而不能增加信号强度”的缺点，我们的目标是开发高反应性核医学探针我们设计了一种分子，通过产生与细胞内蛋白质反应并被捕获的中间体，在癌细胞中实现高细胞内保留。他们成功合成了用伽马射线核素碘125标记的探针，并通过酶反应实验证实合成的探针被目标酶代谢产生所需的中间体。当将该探针施用于培养细胞时，发现根据目标酶的活性，探针被带入细胞并保留在细胞内。在确认其有效后，我们继续使用荷瘤模型进行SPECT成像。老鼠。当我们创建皮下肿瘤模型小鼠，将高或低靶酶活性的细胞皮下植入，并将探针直接注射到肿瘤中时，我们发现在高靶酶活性的肿瘤中信号保持的时间更长，并且在某种程度上是发现该探针在细胞内保留的机制在局部环境中发挥作用。基于这些结果，我们将该探针腹腔注射到具有微小播散性病变的腹膜播散模型小鼠中，发现虽然反应性探针在肿瘤中很好地积累，但未反应的探针迅速从腹膜腔排出，这是可能的。以高对比度可视化微小病变。该探针的腹膜内给药可作为一种具有腹膜播散位置信息的准确诊断方法应用于临床。

项目成果

アミノペプチダーゼ活性を標的とした新規がん高集積型SPECTプローブの開発

开发一种针对氨肽酶活性的新型癌症密集型 SPECT 探针

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部篤生;神谷真子;大貫和信;藤井博史;浦野泰照
• 通讯作者: 浦野泰照

A versatile toolbox for investigating biological processes based on quinone methide chemistry: From self-immolative linkers to self-immobilizing agents

用于研究基于醌甲基化物化学的生物过程的多功能工具箱：从自焚连接体到自固定剂

• DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116281
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.5
• 作者: Abe Atsuki;Kamiya Mako
• 通讯作者: Kamiya Mako