分子動力学計算に基づくノンコーディングRNAの立体構造予測

基于分子动力学计算的非编码RNA 3D结构预测

基本信息

批准号：
22KJ0421
负责人：
保田拓範
金额：
$ 1.6万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0421/
关键词：
ノンコーディングRNA 分子動力学計算 Enhanced Sampling法

项目摘要

本研究では、ノンコーディングRNA（ncRNA）の機能解明における構造的アプローチの確立を目的とする。ncRNAは、機能発現の際、固有の立体構造を形成するため、ncRNA の機能を解明する上でその立体構造を十分に探索することは急務である。しかし、ncRNA の機能解明における構造的アプローチは依然として発展途上である。そこで、本研究では、ncRNAの立体構造を効率的に探索する計算手法を開発する。さらに、開発したシステムを用いてncRNAとRNA結合タンパク質の結合様式を解明する。初年度は、準備段階として、ncRNAを始めとした生体分子の立体構造を効率的に探索する手法の開発を行った。生体分子の自由エネルギーは多自由度複雑系であるため, 地形上に多くの準安定状態が存在し, 起伏が激しい多峰性を示す。このため, 通常の分子動力学計算（MD）では十分な構造探索が達成されない場合が多い。解決策として、改良型のMDであるEnhanced-Sampling法（ES法）が提案されてきた。しかし、これらの手法は対象の生体分子に依存したパラメーターチューニングが必要という問題があり、ncRNAを始めとした幅広い生体分子への適用が可能な計算手法の開発が必要であった。そこで、結晶構造の精度評価に用いられてきた構造因子（G-factor）に着目し,外部バイアスを制御するアルゴリズム”G-factor-based external bias limiter”を提案した。G-factorは構造情報から算出されるため、生体分子の種類によらずに決定される。これにより、チューニングを必要とせず、の生体分子（タンパク質/核酸）へ依存度が低く、構造探索を効率化する手法の開発に成功した。構造探索効率の検証として、複数種類のタンパク質およびncRNAに開発手法を適用し、自動的に結晶構造周辺の準安定状態を探索できた。

本研究旨在建立一种结构方法来阐明非编码 RNA (ncRNA) 的功能。由于ncRNA在表达其功能时形成独特的三维结构，因此迫切需要充分探索其三维结构以阐明ncRNA的功能。然而，阐明 ncRNA 功能的结构方法仍在开发中。因此，在本研究中，我们将开发一种计算方法来有效地探索 ncRNA 的三维结构。此外，我们将使用开发的系统来阐明 ncRNA 和 RNA 结合蛋白之间的结合模式。第一年，作为准备步骤，我们开发了一种有效探索包括 ncRNA 在内的生物分子三维结构的方法。由于生物分子的自由能是一个具有多自由度的复杂系统，其形貌上存在多种亚稳态，表现出剧烈起伏的多峰性。因此，使用普通的分子动力学计算（MD）通常无法实现足够的结构探索。作为一种解决方案，人们提出了一种改进类型的MD，即增强采样方法（ES方法）。然而，这些方法存在需要根据目标生物分子进行参数调整的问题，并且有必要开发一种可以应用于包括ncRNA在内的广泛生物分子的计算方法。因此，我们重点关注用于评估晶体结构精度的结构因子（G因子），并提出了一种算法“基于G因子的外部偏置限制器”来控制外部偏置。由于 G 因子是根据结构信息计算的，因此无论生物分子的类型如何，它都会被确定。因此，我们成功开发了一种不需要调整、对生物分子（蛋白质/核酸）依赖性低且简化结构搜索的方法。为了验证结构搜索的效率，我们将开发的方法应用于多种类型的蛋白质和ncRNA，并且能够自动搜索晶体结构周围的亚稳态。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structural Validation Properly Regulates Boost Potentials in the Biased Sampling of Proteins

结构验证正确调节蛋白质有偏采样中的增强潜力

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
保田拓範;森田陸離;重田育照;原田隆平
通讯作者：
原田隆平

Autism-Associated Mutation in Hevin Induces Endoplasmic Reticulum Stress Through Structural Instability

Hevin 中与自闭症相关的突变通过结构不稳定诱导内质网应激

DOI：
10.1038/s41598-022-15784-5
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takumi Taketomi; Takunori Yasuda; Rikuri Morita; Jaehyun Kim; Yasuteru Shigeta; Cagla Eroglu; Ryuhei Harada; Fuminori Tsuruta
通讯作者：
Fuminori Tsuruta

Enhanced sampling における構造妥当性の評価は外部バイアスを適切に制御する

增强抽样中结构有效性的评估适当地控制了外部偏差