トランス脂肪酸の生体内産生機構とその病態生理学的意義の解明

阐明反式脂肪酸体内产生机制及其病理生理意义

基本信息

批准号：
22KJ0221
负责人：
山田侑杜
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

トランス脂肪酸は、循環器系疾患・神経変性疾患などの危険因子とされてきたが、従来その由来は食品を通して摂取する「外来性」のみであると考えられてきた。しかし、我々はこれまでに、顕微ラマン分光法を利用した簡便かつハイスループットなライブイメージング解析により、トランス脂肪酸が酸化ストレス条件下で生体内においても産生されることを明らかにしていた。そこで本研究では、これまで「外来性」の毒性因子とされてきたトランス脂肪酸の「内因性病態関連脂質」としての新たな病態生理学的役割を解明し、各種関連疾患との関連性を明らかにすることを目的に、内在性トランス脂肪酸のより具体的な産生実態（生理的な産生条件・体内動態）について解析を行った。本年度はまず、内在性トランス脂肪酸の具体的な生理的産生条件や分子種などを同定するために、独自のトランス脂肪酸検出系（顕微ラマン分光分析法や質量分析装置による脂質解析）を利用し、刺激条件等の網羅的検討を行った。その結果、非典型的プログラム細胞死「フェロトーシス」の誘導時に、細胞内でトランスアラキドン酸と呼ばれるトランス脂肪酸が産生されることを新たに発見した。フェロトーシスは、細胞膜上のシスアラキドン酸の過酸化を起点として誘導されるが、トランスアラキドン酸には、シスアラキドン酸のようなフェロトーシス促進作用が認められなかった。詳細な解析から、トランスアラキドン酸は、細胞膜上の膜タンパク質Xを標的とし、その機能を抑制することで、フェロトーシスの抑制に寄与していることが示唆された。また、天然に存在する「共役脂肪酸」を広義の内在性トランス脂肪酸の一種と捉え、発展課題としてその機能解析を行った結果、フェロトーシス誘導能とその分子機構の一端を明らかにできた。以上より、当初の研究計画に加え、発展課題にも進展が見られることから、研究は概ね順調に推移している。

反式脂肪酸被认为是心血管疾病和神经退行性疾病的危险因素，但到目前为止，人们认为它们的来源只是通过食物摄入的“外源性”。然而，我们之前已经通过使用显微拉曼光谱的简单和高通量实时成像分析证明，在氧化应激条件下体内也会产生反式脂肪酸。因此，在本研究中，我们将阐明一直被认为是“外源性”毒性因子的反式脂肪酸作为“内源性病理脂质”的新病理生理作用，并阐明其与各种相关疾病的关系。我们分析了内源性反式脂肪酸更具体的生产条件（生理生产条件和药代动力学）。今年，我们将首先利用独特的反式脂肪酸检测系统（利用显微拉曼光谱和质谱进行脂质分析），对内源性反式脂肪酸的具体生理生产条件和分子种类进行刺激条件的全面研究。， ETC。结果，他们新发现，当诱导铁死亡（一种非典型程序性细胞死亡）时，细胞内会产生一种称为反式花生四烯酸的反式脂肪酸。铁死亡是由细胞膜上的顺式花生四烯酸过氧化引起的，但反式花生四烯酸不具有与顺式花生四烯酸相同的铁死亡促进作用。详细分析表明，反式花生四烯酸通过靶向细胞膜上的膜蛋白 X 并抑制其功能，有助于抑制铁死亡。此外，我们认为天然存在的“共轭脂肪酸”是广义上的内源性反式脂肪酸的一种，作为进一步开发项目进行功能分析的结果，我们能够揭示部分铁死亡诱导能力及其分子机制。综上所述，除了初步的研究计划外，开发问题也在取得进展，研究总体进展顺利。