小脳プルキンエ細胞樹状突起におけるスフィンゴ脂質を介した情報伝達機構

小脑浦肯野细胞树突中鞘脂介导的信息传递机制

基本信息

批准号：
07780710
负责人：
古屋茂樹
金额：
$ 0.64万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07780710/
关键词：
プルキンエ細胞セラミド神経栄養因子

项目摘要

申請者は中枢神経細胞におけるスフィンゴ脂質代謝の機能的役割を明らかにすることを目的に一連の研究を行ってきた。これまでに初代培養系と2種類のセラミド合成阻害剤を用いて脳の運動学習の中心的役割を担う小脳プルキンエ細胞の成長にスフィンゴ脂質合成が必須であり、この細胞の情報伝達系においてスフィンゴ脂質が重要な役割を担っている可能性を明らかにしてきた。本年度はプルキンエ細胞におけるスフィンゴ脂質の機能に関する基本的で重要な知見を得ることができた。まずスフィンゴ脂質合成の阻害によって起こったプルキンエ細胞の共存減少と形態形成異常はスフィンゴ脂質の疎水性部分であるセラミドを培養系に加えることにより完全に回復した。さらに無処理の培養小脳神経細胞をセラミドで処理すると、阻害剤処理した場合とは全く逆にプルキンエ細胞の生存数が増加した。血球系細胞ではセラミドがTNF-α刺激による細胞死、アポトーシスを介在する死のシグナル分子として機能することが知られている。しかしこれら申請者が本研究で得た知見はプルキンエ細胞においてはセラミドは“死のメッセンジャー"ではなく生存と樹状突起形成に必須の“生のリピッドメッセンジャー"分子であることを示している。さらにセラミドが関与する情報伝達系を調べたところ、神経栄養因子とセラミドが共存することによりそれぞれ単独で加える場合よりもその生存が促進されることを見い出した。以上の結果はセラミドが神経栄養因子によるシグナル伝達系の下流に位置し、情報分子として機能している可能性を強く示唆している。現在その詳細な分子機構を生化学、分子細胞生物学的手法を用いて解析している。

申请人进行了一系列研究，旨在阐明鞘脂代谢在中枢神经细胞中的功能作用。到目前为止，我们已经使用原代培养系统和两种类型的神经酰胺合成抑制剂来证明鞘脂合成对于小脑浦肯野细胞的生长至关重要，而小脑浦肯野细胞在大脑的运动学习中发挥着核心作用，这揭示了它的可能性。发挥着重要作用。今年，我们获得了有关浦肯野细胞中鞘脂功能的基本且重要的知识。首先，通过在培养系统中添加神经酰胺（鞘脂的疏水部分），可以完全恢复因抑制鞘脂合成而导致的浦肯野细胞共存减少和异常形态发生。此外，当用神经酰胺处理未经处理的培养小脑神经元时，存活的浦肯野细胞数量增加，这与用抑制剂处理时完全相反。在血细胞中，神经酰胺被认为是一种死亡信号分子，介导 TNF-α 刺激诱导的细胞死亡和细胞凋亡。然而，这些申请人在本研究中获得的结果表明，在浦肯野细胞中，神经酰胺不是“死亡信使”，而是对生存和树突形成至关重要的“活脂质信使”分子。此外，他们研究了涉及神经酰胺的信息转导系统，发现神经营养因子和神经酰胺的共存比单独添加任何一种都更能促进它们的存活。这些结果强烈表明神经酰胺位于神经营养因子介导的信号转导系统的下游，并且可能充当信息分子。我们目前正在利用生化和分子细胞生物学技术分析详细的分子机制。