抗腫瘍性マクロリド、リゾキシンの構造活性相関及び生物有機化学的研究

抗肿瘤大环内酯、根毒素的构效关系及生物有机化学研究

基本信息

批准号：
06772062
负责人：
中田雅久
金额：
$ 0.64万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

リゾキシンの誘導体合成に関しては、その全合成中間体を利用し幾つかの化合物を得ることに成功し、それらの生物活性について現在検討中である。リゾキシンの8-ラクトン部位が、活性発現、チューブリンとの結合に極めて重要であるという知見から、8-ラクトン部位をシクロヘクサノン環に置き換えた化合物をデザインし合成を試みたが、既存のルートからは合成が困難であり、新しい合成ルートの開発が必要という結論に達した。一方、リゾキシン誘導体合成の簡略化、効率向上を目指した触媒的不斉合成研究は、まず不斉触媒の合成と既知反応におけるその不斉触媒能の検証を行った。当初の計画どおり、C_2対称性を有する不斉リガンドとして、1,2をデザインし合成した。1,2はジアミン配位子であり、種々の金属塩とルイス酸性錯体を形成しうる。そこで、前述したリゾキシン誘導体のシキロヘキサン環部位の構築へ利用する目的でこれらの不斉リガンド-金属塩触媒による触媒的不斉合成を検討した。六員環構築の方法論として最も有効かつ適用範囲の広い既知反応としてDiels-Alder反応を選び、1or2一金属塩触媒の不斉触媒能を試験した。下に示すように、2-Cu(OTf)_2を用いたときに、この系では実用レベルの選択性を観察でき、2が不斉リガンドとして利用可能であることが判明した。ここで見られた選択性については、2-Cu(OTf)_2-dienophile錯体が平面正方形ではなく正四面体であるとうまく説明でき、分子力場計算による安定コンフォマ-の割り出し、物理化学的手段による錯体構造の確認を検討中である。また、リゾキシンのフラグメント合成の簡略化、効率向上に関して、その部分構造を容易に与えるアルデヒド-ケテンシリルエノールエーテルによるアルドール反応に2-Cu(OTf)_2をルイス酸触媒として利用することを現在検討中である。

在根茎毒素衍生物的合成方面，我们利用其总合成中间体成功获得了多种化合物，目前正在研究其生物活性。基于根瘤菌素的8-内酯位点对于活性表达和与微管蛋白结合极其重要的认识，我们设计并尝试合成一种8-内酯位点被环己酮环取代的化合物，但现有路线结论是合成困难，需要新的合成路线。另一方面，在旨在简化和提高根氮素衍生物合成效率的催化不对称合成研究中，我们首先合成了一种不对称催化剂，并在已知反应中验证了其不对称催化能力。按照最初的计划，我们设计并合成了1,2作为具有C_2对称性的不对称配体。 1,2是二胺配体，可以与各种金属盐形成路易斯酸性络合物。因此，我们研究了使用这些不对称配体和金属盐催化剂的催化不对称合成，目的是利用它们构建上述根茎素衍生物的环己烷环部分。选择Diels-Alder反应作为已知最有效且应用最广泛的六元环构建反应，并测试了1或2单金属盐催化剂的不对称催化能力。如下所示，当使用2-Cu(OTf)_2时，在该体系中观察到实用水平的选择性，表明2可以用作不对称配体。这里观察到的选择性可以通过以下事实得到很好的解释：2-Cu(OTf)_2-亲双烯体络合物不是正方形平面，而是规则四面体。我们目前正在考虑通过以下方式确认络合物结构。此外，为了简化和提高根瘤素片段合成的效率，我们目前正在研究使用2-Cu(OTf)_2作为Lewis酸催化剂与醛-烯酮硅烯醇醚进行羟醛反应，该反应将很容易给出它的部分结构。