分子内N-グリコシル化反応を用いるbeta-選択的な2′-デオキシヌクレオシド類の合成

利用分子内 N-糖基化反应选择性合成 2′-脱氧核苷

• 批准号: 05740444
• 负责人: 筋野 敬子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The Noguchi Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05740444/
• 关键词: beta-2′-デオキシヌクレオシド; beta-2′,3′-ジデオキシヌクレオシド; 立体選択的合成; 分子内N-グリコシル化反応; 塩基部変換ヌクレオシド; 3′-アジド-3′-デオキシチミジン; 3′-デオキシ-3′-フルオロチミジン

beta-2′-デオキシおよびbeta-2′,3′-ジオキシヌクレオシド類の合成法については反応の高い立体選択性と糖供与体の効率的供給の2点を共に満足する合成方法が望まれている。本研究においては、調製が容易で選択的な活性化の可能なチオグリコシドを糖供与体とし、この5位水酸基に核酸塩基の2位を一時的にエーテル結合させた後アノマー位を活性化して、核酸塩基を糖のbeta-面からのみ導入することによる立体選択的なbeta-N-グリコシド結合の生成法を検討した。すなわち、フェニル2,3-ジデオキシ-1-チオ-D-グリセロ-ペントフラノシドを水素化ナトリウムで処理した後2-クロロ-4-メトキシピリミジンあるいは2-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリミジンと反応させて合成したフェニル2,3-ジデオキシ-5-0-(4-メトキシ-2-ピリミジル)-1-チオ-D-グリセロ-ペントフラノシドあるいはフェニル2,3-ジデオキシ-5-0-(4-メトキシ-5-メチル-2-ピリミジル)-1-チオ-D-グリセロ-ペントフラノシドあるいはフェニル2,3-ジデオキシ-5-0-(4-メトキシ-5-メチル-2-ピリミジル)-1-チオ-D-グリセロ-ペントフラノシドに、アセトニトリル中1.1当量のジメチル(メチルチオ)スルホニウム テトラフルオロボラートを作用させ引き続き水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより1-(2,3-ジデオキシ-beta-D-グリセロ-ペントフラノシル)-4-メトキシ-(1H)ピリミジン-2-オンあるいは1-(2,3-ジデオキシ-beta-D-グリセロ-ペントフラノシル)-4-メトキシ-5-メチル-(1H)ピリミジン-2-オンを良好な収率で得た。これらは、酸処理あるいはアンモニア処理によりbeta-2′,3′-ジデオキシヌクレオシドに容易に変換された。同様な手法により、3′-アジド-3′-デオキシチミジン、3′-デオキシ-3′-フルオロチミジンおよび塩基部位としてピラジン、ピリダジン、チアゾールをもつ塩基部変換2′-デオキシ-beta-ヌクレオシド類の立体選択的な合成を達成した。

对于β-2'-脱氧核苷和β-2',3'-二氧基核苷的合成，需要一种既满足高立体选择性又能有效供给糖供体的合成方法。在这项研究中，我们使用了一种易于制备且可以选择性激活的硫代糖苷作为糖供体，并用醚将5-羟基与核碱基的2-位暂时连接后，激活了异头位置。我们研究了一种通过仅从糖的β面引入核碱基来形成立体选择性β-N-糖苷键的方法。即，将苯基2，3-二脱氧基-1-硫代-D-甘油-呋喃戊糖苷用氢化钠处理，然后用2-氯-4-甲氧基嘧啶或2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶处理。 ,3-二脱氧-5-0-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-1-硫代-D-甘油-呋喃戊糖苷反应合成或苯基2,3-二脱氧基-5-0-(4-甲氧基-5-甲基-2-嘧啶基)-1-硫代-D-甘油-呋喃戊糖苷或苯基2,3-二脱氧基cy-5-0-(4-甲氧基-5-甲基-2-嘧啶基)-1-硫代-D-甘油-呋喃戊糖苷的乙腈溶液与 1.1 当量二甲基(甲硫基)锍1-(2,3-二脱氧-β-D-甘油-呋喃戊糖基)-4-甲氧基-(1 H)嘧啶-2-酮或1-(2,3-二脱氧-β-D-甘油-呋喃戊糖基)-4-甲氧基-5-甲基-(1H)嘧啶-2-酮，收率良好。通过酸或氨处理，这些很容易转化为 β-2',3'-二脱氧核苷。采用类似的方法制备了3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷、3'-脱氧-3'-氟胸苷以及以吡嗪、哒嗪和噻唑为碱基的碱基修饰的2'-脱氧-β-核苷。实现了立体选择性合成。

项目成果

Keiko Sujino: "Stereocontrolled Synthesis of Pyrimidine 2′,3′-Dideoxy-beta-nucleosides by Intramolecular Glycosylation" Tetrahedron Letters. 35. 1883-1886 (1994)

Keiko Sujino：“通过分子内糖基化立体控制嘧啶 2′,3′-双脱氧-β-核苷的合成”四面体快报 35。1883-1886 (1994)