発作性夜間血色素尿症における血栓症の分子機構

阵发性睡眠性血红蛋白尿症血栓形成的分子机制

基本信息

批准号：
05770807
负责人：
川口辰哉
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05770807/
关键词：
発作性夜間血色素尿症 GPIアンカー血栓

项目摘要

発作性夜間血色素尿症素(PNH)における血球の異常は、glycosyl-phosphatidylinositol(GPI)アンカー合成不全によるGPIアンカー膜蛋白欠損であることが我々を含む複数のグループから示された。PNHでは補体制御因子をはじめ少なくとも14種類の膜蛋白が欠損しており、その欠損蛋白が有する機能の欠落が細胞の機能異常やひいては臨床症状として現われてくるものと考えられる。本研究では致死的合併症である血栓症のメカニズムを解明するために、異常血球と血管内皮障害との関連を想定しPNH5症例に関し以下の点を検討した。まず個々の症例でGPIアンカー膜蛋白が欠損した異常血球細胞の割合をflowcytometryで求め、3症例が35%-80%と比較的多く、2症例が5%以下と少ないことが確認できた。次に、血球側の解析として血小板のトロンビン、コラーゲン、ADPに対する凝集能や粘着能について検討したが、PNH異常クローンの割合に関係なく正常の反応性であり、血小板機能は障害されていなかった。また好中球に関しては凝集脳、活性酸素産生能を検討したが、前者は正常に比べ低下し、後者はむしろ亢進する傾向にあった。特に活性酸素は血栓形成の場である血管内皮障害の一因となるため、これを反映すると考えられる血清中のt-PA,PAI,t-PA-PAIcomplexの測定をおこなったが有意な上昇は認められなかった。今回、単球の機能異常については症例の細胞採取量不足で十分な解析はなされていない。以上より血栓形成に血小板機能異常よりも白血球機能異常が関与している可能性が示唆されたが白血球異常と血管内皮障害との関係はin vivoでは証明が困難であり、in vitroの系での検討が今後必要であると考えられた。

包括我们在内的多个研究小组已经表明，阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 中的血细胞异常是由于糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定合成缺陷导致 GPI 锚定膜蛋白缺陷所致。 PNH 中至少有 14 种膜蛋白（包括补体调节蛋白）存在缺陷，人们认为缺陷蛋白所具有的功能缺乏表现为细胞功能异常，并最终表现为临床症状。在本研究中，为了阐明致命性并发症血栓形成的机制，我们假设异常血细胞与血管内皮损伤之间的关系，并针对PNH5病例进行了以下几点研究。首先，我们使用流式细胞术测定了每例缺乏GPI锚定膜蛋白的异常血细胞的百分比，发现3例相对较高，为35%-80%，2例较低，为5%或更低。接下来，作为血细胞方面的分析，我们检查了血小板对凝血酶、胶原蛋白和ADP的聚集和粘附能力，发现无论PNH异常克隆的比例如何，反应性均正常，血小板功能未受损。关于中性粒细胞，我们检查了脑聚集能力和活性氧产生能力，但前者有低于正常的倾向，而后者有增加的倾向。特别是，由于活性氧会导致血管内皮损伤，而血管内皮是血栓形成的部位，因此我们测量了血清中的t-PA、PAI和t-PA-PAI复合物，这被认为反映了这一点，但没有显着增加发现没有被识别。目前，由于每个病例收集的细胞数量不足，尚未对单核细胞功能异常进行充分的分析。上述结果提示，白细胞功能异常而非血小板功能异常可能参与血栓形成，但白细胞功能异常与血管内皮损伤之间的关系很难在体内得到证明，体外也无法证明这一点。认为今后有必要考虑这一点。