胃潰瘍の病態生理に関する免疫神経内分泌学的研究

胃溃疡病理生理学的免疫神经内分泌学研究

基本信息

批准号：
05770339
负责人：
上原聡
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

近年の遺伝子工学の進歩によって量産されるサイトカインを用いた研究が可能になるにつれ、種々の病態生理におけるサイトカインの役割が明らかにされるようになってきた。この一環として、我々はサイトカインのインターロイキン-1(IL-1)が胃酸分泌抑制作用と抗潰瘍作用を持つことを世界に先駆けて見い出した(Biochem Biophys Res Commun 162:1578-1584,1989;Biochem Biophys Res Commun 173:585-590,1990)。そして、「免疫-脳-胃腸」軸という新しい臓器軸の存在を提唱し、消化性潰瘍の病因・病態生理に関する免疫神経内分泌学的研究を展開している(J Clin Gastroenterol 14:S149-S155,1992)。そこで本年度の研究では、消化性潰瘍の病態生理における内因性IL-1の役割を検討する目的で、内因性IL-1産生刺激剤のlipopolysaccharide(LPS)を用いて実験動物での基礎研究を行った。その結果、以下の新知見を得た。1.LPSの腹腔内投与によって、胃酸分泌および胃運動が用量依存性に抑制された。しかも、胃酸分泌抑制作用がプロスタグランディン系依存性であるのに対して、胃運動抑制作用はプロスタグランディン非依存性であることが分かった。2.LPSの前投与によって、発生機序の異なる3種類の実験潰瘍(ストレス潰瘍、インドメサシン潰瘍およびエタノール潰瘍)の発生が用量依存性に抑さえられた。3.これらLPSの作用は、LPS投与によっても内因性IL-1を産生できない遺伝的欠損動物では観察されなかった。以上より、内因性IL-1も胃機能抑制作用と抗潰瘍作用を発揮することが明らかになった。これは胃潰瘍の病態生理にサイトカインのIL-1が密接に関与していることを示すものであり、「免疫-脳-胃腸」軸の重要性が確認された。同時に、生体内で強力な「抗潰瘍薬」が産生されていることを意味し、抗潰瘍薬の開発にも大きなインパクトを与えるものと確信される。

随着基因工程的最新进展使得使用大量生产的细胞因子进行研究成为可能，细胞因子在各种病理生理学中的作用变得更加清楚。作为这项工作的一部分，我们在世界上第一个发现细胞因子白细胞介素-1 (IL-1) 对胃酸分泌具有抑制作用并具有抗溃疡作用（Biochem Biophys Res Commun 162:1578-1584, 1989 ；生物化学生物物理学研究通讯173：585-590，1990)。他提出了一种称为“免疫-脑-胃肠”轴的新器官轴的存在，并正在进行消化性溃疡的病因学和病理生理学的免疫神经内分泌学研究（J Clin Gastroenterol 14：S149-S155，1992）。因此，在今年的研究中，我们利用内源性IL-1产生刺激剂脂多糖（LPS）在实验动物中进行了基础研究，旨在研究内源性IL-1在消化性溃疡病病理生理学中的作用。结果，我们获得了以下新发现。 1.腹腔注射LPS以剂量依赖性方式抑制胃酸分泌和胃蠕动。此外，发现胃酸分泌抑制作用是前列腺素系统依赖性的，而胃运动抑制作用是前列腺素非依赖性的。 2.预先给予LPS可抑制三种不同发展机制的实验性溃疡（应激性溃疡、吲哚美辛溃疡和乙醇性溃疡）的发生，且呈剂量依赖性。 3. 在遗传缺陷动物中未观察到 LPS 的这些作用，这些动物即使在施用 LPS 后也无法产生内源性 IL-1。由上可知，内源性IL-1还发挥胃功能抑制、抗溃疡作用。这表明细胞因子IL-1与胃溃疡的病理生理学密切相关，并证实了“免疫-大脑-胃肠”轴的重要性。同时，这意味着体内产生了强大的“抗溃疡药物”，相信将对抗溃疡药物的研发产生重大影响。