難治性炎症性眼疾患の遺伝子支配と免疫病態の解析

难治性炎症性眼病的遗传调控及免疫病理学分析

基本信息

批准号：
03670835
负责人：
大野重昭
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

I、臨床研究難治性ぶどう膜炎の遺伝子支配を検索したところ,ベ-チェット病とTNFーβ遺伝子,原田病および交感性眼炎とHLAーDRB1*0405,HLAーDQB1*0401遺伝子が強い相関を示した。また、ベ-チェット病患者末梢血単球のTNFーα産生能をしらべたところ,対照群に比し有意の増加がみられ,これはシクロスポリン治療により正常レベルにまで低下した。一方,原田病や交感性眼炎患者の髄液中増多細胞の多くはCD4^+,CD25^+の活性化T細胞であった。一方,免疫治療については,ベ-チェット病においてシクロスポリン,FK506が,また原田病、交感性眼炎ではFK506が奏効した。中でもシクロスポリン有効例のベ-チェット病患者TNFーα活性は、無効例に比し有意に低下していた。このほか,難治性角膜周辺潰瘍患者においてシクロスポリン2.5%点眼治療が著効を示した。II、基礎研究IRBPによる実験的網膜ぶどう膜炎モデルにおいて、TNFーαが重要な役割を果たしていた。一方,実験的緑膿菌角膜潰瘍におけるワクチンの治療効果は、マウス主要組織適合係のクラスII遺伝子であるHー2Aに支配されていることが明らかにされた。III、まとめ以上より、難治性炎症性眼疾患の発症機構には遺伝的要因が深く関与し、そこにTNFなどのサイトカインが作用して病態を修飾していることが明らかにされた。従ってシクロスポリンやFK506などの免疫療法剤を病態に応じて全身,または局所投与し、視覚の保持に役立てることが必要である。現在、トランスジェニックマウスモデルにより、遺伝子治療の可能性を検索中である。

一、临床研究当我们寻找难治性葡萄膜炎的遗传控制时，发现白塞病与TNF-β基因有很强的相关性，原田病和交感性眼炎与HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401有很强的相关性。基因显示。此外，当我们检查白塞氏病患者外周血单核细胞的TNF-α产生能力时，我们发现与对照组相比，其显着增加，而在环孢素治疗后，该能力下降至正常水平。另一方面，原田病和交感性眼炎患者脑脊液中增加的细胞很多是CD4^+和CD25^+激活的T细胞。另一方面，关于免疫治疗，环孢菌素和FK506对白塞病有效，FK506对原田病和交感性眼炎有效。其中，对环孢素有反应的白塞氏病患者的TNF-α活性显着低于对环孢素无反应的患者。此外，2.5%环孢素滴眼液对难治性周边角膜溃疡患者也非常有效。二、基础研究在IRBP建立的实验性葡萄膜视网膜炎模型中，TNF-α发挥了重要作用。另一方面，研究表明该疫苗对实验性铜绿假单胞菌角膜溃疡的治疗效果是由小鼠主要组织相容性II类基因H-2A控制的。 III.总结综上所述，遗传因素与难治性炎症性眼病的发病机制密切相关，TNF等细胞因子可作用于遗传因素来改变病理。因此，有必要根据病理情况全身或局部给予环孢素、FK506等免疫治疗药物以帮助保护视力。我们目前正在寻找使用转基因小鼠模型进行基因治疗的可能性。