癌遺伝子Jun及びその関連遺伝子産物の転写調節、機能.

癌基因Jun及其相关基因产物的转录调控和功能。

• 批准号: 02152003
• 负责人: 酒井 正春
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02152003/
• 关键词: 転写因子; cーJun関連遺伝子; cーFos関連遺伝子; グルココルチコイド; GSTーP

cJun蛋白はcFos蛋白と複合体を形成し、ヘテロ二量体で転写制御因子として働くが、Jun、Fosそれぞれにいくつかの関連遺伝子が存在する。これらの関連遺伝子の標的遺伝子や、どの様なヘテロ二量体を作り、どのような機能を持っているのかについては不明な点が多い。さらに、cJun/cFos蛋白はグルココルチコイド受容体(GR)やJunBなどと相互作用し転写活性化機能が抑制されることが報告されているが、これらの関連遺伝子産物もこのような相互作用をするのかどうか不明である。そこで、Junおよび、Fosの関連遺伝子を全て揃え、いろいろな組合せの転写因子の機能や他の因子との相互作用について解析した。特に、腫瘍プロモ-タ-、TPAの反応配列(TRE)と、我々が従来より研究しているグルタチオントランスフェラ-ゼP(GSTーP)遺伝子のエンハンサ-に存在するTRE様配列、GPEIについて検討して以下のような結果が得られた。 1)Jun関連遺伝子についてはDr.Nathansから供与を受けたが、Fos関連遺伝子、FosB、Fra1、Fra2はラットmRNAよりPCR法を用いてクロ-ン化し、それらの構造を決定した。それぞれ報告されているマウスやヒトの構造と約95%以上の相同性が認められた。 2)JunおよびFos関連遺伝子産物をin vitroで合成しゲルシフト分析した結果、ほとんど全ての組合せでヘテロ二量体を形成し、TRE配列、GPEI配列に結合し得ることがわかった。 3)転写活性化機能については予備的な結果であるが、cJun/cFosが最も強い活性を示し、cJun/Fra1でも活性が認められた。他の組合せではTREを持つ遺伝子に対して強い活性は認められない。 4)GSTーP遺伝子もグルココルチコイドによって転写抑制を受け、cJun/cFosなどとGRの相互作用がこの遺伝子の転写調節に関与している可能性が示唆された。

cJun蛋白与cFos蛋白形成复合物，并以异二聚体的形式充当转录调节因子，并且Jun和Fos各有几个相关基因。这些相关基因的靶基因、它们形成什么样的异二聚体以及它们具有什么功能，还有很多未知数。此外，据报道，cJun/cFos蛋白与糖皮质激素受体（GR）和JunB相互作用，抑制其转录激活功能，并且这些相关基因产物是否也以这种方式相互作用尚不清楚。因此，我们收集了与Jun和Fos相关的所有基因，并分析了转录因子的各种组合的功能及其与其他因子的相互作用。特别是，我们将检查肿瘤启动子 TPA 反应元件 (TRE)、我们一直在研究的谷胱甘肽转移酶 P (GST-P) 基因增强子中存在的 TRE 样序列，以及 GPEI。获得。 1) Jun相关基因由Dr.Nathans提供，Fos相关基因FosB、Fra1和Fra2是利用PCR方法从大鼠mRNA中克隆的，并确定了它们的结构。与报道的小鼠和人类结构分别观察到大约 95% 或更高的同源性。 2）Jun和Fos相关基因产物的体外合成和凝胶位移分析表明，几乎所有组合都形成异二聚体，并且可以与TRE和GPEI序列结合。 3)关于转录激活功能，虽然这些是初步结果，但cJun/cFos表现出最强的活性，并且cJun/Fra1也被观察到具有活性。在其他组合中没有观察到针对具有 TRE 的基因的强活性。 4) GST-P基因的转录也受到糖皮质激素的抑制，表明GR与cJun/cFos的相互作用可能参与了该基因的转录调控。

项目成果

Nishi,S.: "Localization of the estrogenーbinding site of αーfetoーprotein in the chimeric humanーrat protein." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (1991)

Nishi，S.：“嵌合人-大鼠蛋白中雌激素结合位点的定位”，美国国家科学院院刊。

Sakai,M.: "Regulation of glutathione transferase P (GSTーP) gene expression during chemical hepatocarcinogenesis." Isozymes: Structure,function and use in biology and medicine,Ogita,Z.,et al eds.WileyーLiss,In.(New York).123-138 (1990)

Sakai, M.：“化学性肝癌发生过程中谷胱甘肽转移酶 P (GST-P) 基因表达的调节。”同工酶：生物学和医学中的结构、功能和用途，Ogita, Z. 等人，Wiley-Liss，In。 （纽约）.123-138 (1990)

Okuda,A.: "Functional cooperativity between two TPA responsive elements in undifferentiated F9 embryonic stem cells." EMBO Journal. 9. 1131-1135 (1990)

Okuda,A.：“未分化 F9 胚胎干细胞中两个 TPA 响应元件之间的功能协同性。”

Okamoto,K.: "A novel octamerーbinding transcription factor is differentially expressed on mouse embryonic cells." Cell. 60. 461-471 (1990)

Okamoto, K.：“一种新型八聚体结合转录因子在小鼠胚胎细胞上差异表达。”细胞。 60. 461-471 (1990)

Murakami,Y.: "The nuclear protooncogenes,cーjun and cーfos,as regulator of DNA replication." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (1991)

Murakami，Y.：“核原癌基因，c-jun 和 c-fos，作为 DNA 复制的调节剂。”美国国家科学院院刊。