腸GLP-1のインスリン感受性亢進作用を制御する中枢・自律神経システムの解明

阐明控制肠道 GLP-1 胰岛素增敏作用的中枢和自主神经系统

基本信息

批准号：
22KJ2597
负责人：
大林健人
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto Prefectural University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

希少糖アルロースを用いた腸ホルモンGLP-1（glucagon-like peptide-1）の分泌促進が求心性迷走神経を介してインスリン感受性を増強して、耐糖能を向上させる、これまでに報告のない新しい機序で糖代謝を調節することを当研究室は見出してきた。そして、この作用は血中インスリン濃度依存的な作用であった。本研究は、腸GLP-1のインスリン作用増強効果における作用機序（入力機構、中枢機構、出力機構）の解明を目指す。当該年度は下記内容を実施した。１）入力機構：GLP-1分泌促進成分のアルロースとインスリン分泌促進成分のSU薬を健常マウスへ同時に投与すると、単独投与と比較して、相加的に求心性迷走神経に発現する活性化マーカー（pERK1/2）の発現量が増加した。SU剤による血糖降下作用は、アルロースを前投与することで増強し、この作用はGLP-1受容体欠損と迷走神経求心路遮断で消失した。２）中枢機構：アルロース投与によって視床下部神経Xを活性化することを見出した。神経Xを化学遺伝学的手法（DREADD法）を用いて人為的に神経活動を抑制すると、アルロースの腸GLP-1と求心性迷走神経を介したインスリン作用増強効果が消失した。従って、腸GLP-1のインスリン作用増強効果には視床下部神経Xの関与が必須であることが示された。３）出力機構：脳と末梢代謝臓器を繋ぐ交感神経遠心路に着目した。アルロースによる各末梢臓器の交感神経活動の変化をノルアドレナリン代謝回転法にて評価した。しかし、アルロースの投与によって代謝臓器のノルアドレナリン代謝回転は有意に変化しなかった。現在、インスリンの標的末梢臓器である肝臓、骨格筋に着目し、ウエスタンブロッティングによるインスリン受容体シグナリングの強度変化解析を開始した。

我们的实验室发现了一项先前未报道的新研究，该研究使用稀有糖阿洛酮糖来促进肠道激素 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的分泌，该激素通过传入迷走神经增强胰岛素敏感性并改善葡萄糖耐量。糖代谢受此机制调节。这种作用取决于血液胰岛素浓度。本研究旨在阐明肠道GLP-1的胰岛素作用增强作用的作用机制（输入机制、中枢机制和输出机制）。年内，开展了以下活动。 1) 输入机制：当同时给予健康小鼠阿洛酮糖（一种 GLP-1 分泌促进成分）和 SU 药物（一种胰岛素促分泌剂）时，与单次给药相比，激活标记在传入迷走神经中表达增加（pERK1/2）。 )表达水平增加。预给予阿洛酮糖可以增强 SU 药物的降血糖作用，但这种作用会因 GLP-1 受体缺陷和迷走神经传入神经阻滞而消失。 2）中枢机制：我们发现阿洛酮糖给药激活了下丘脑X神经。当使用化学遗传方法（DREADD方法）人为抑制X神经的神经元活动时，阿洛酮糖通过肠GLP-1和传入迷走神经的胰岛素作用增强作用消失。因此，表明下丘脑X神经的参与对于肠道GLP-1的胰岛素作用增强作用是必需的。 3）输出机制：我们关注连接大脑和周围代谢器官的交感传出通路。使用去甲肾上腺素周转法评估阿洛酮糖引起的每个外周器官交感神经活动的变化。然而，阿洛酮糖给药并没有显着改变代谢器官中去甲肾上腺素的周转。目前，我们主要关注胰岛素的靶外周器官肝脏和骨骼肌，并开始使用蛋白质印迹分析胰岛素受体信号强度的变化。