Elucidating the modes of action of drugs using transcription factor binding profiles

使用转录因子结合谱阐明药物的作用模式

• 批准号: 22KJ1890
• 负责人: 鄒 兆南
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1890/
• 关键词: 薬物作用機序

遺伝子発現行列 (薬剤×遺伝子発現) という連続量を直接処理するために、例えば、ChIP-seq 実験から転写因子の標的遺伝子 (遺伝子×転写因子結合) を定義し、これらの標的遺伝子が投薬/対照群の遺伝子発現プロファイルのどちらにエンリッチするか を検定する方法が考えられる (normal GSEA)。ところが、遺伝子×転写因子結合は 「結合する/しない」で抽象化されるため、結合強度が異なる場合でも同等に「結合 している」とだけ見なされてしまう。したがって、本研究では遺伝子×転写因子結合に対し、ゲノムへのリードアライメントの集積程度を表す統計量 (MACS2 score) を転写因子結合強度と定義し、それによる重み付けを行う手法を考案した (ChIP-weighted GSEA)。LINCS L1000 の薬物摂動トランスクリプトームデータを入力し、AUROC score を利用した精度評価により、薬物の直接的な作用標的の同定における提案手法の有効性を確認した (ChIPEA, 0.60; normal GSEA, 0.61; ChIP-weighted GSEA, 0.66)。さらに，DisGeNET を利用し、薬物と疾患をリンクさせるマスターレギュレータの予測を行った (ChIPEA, 0.63; normal GSEA, 0.62; ChIP-weighted GSEA, 0.68)。

例如，为了直接处理连续数量的基因表达矩阵（药物 x 基因表达），我们可以从 ChIP-seq 实验中定义转录因子（基因 x 转录因子结合）的靶基因，并确定这些靶基因是否是药物/对照 一种可能的方法是测试一组基因表达谱是否富集（正常 GSEA）。然而，由于基因x转录因子结合被抽象为“结合/不结合”，因此即使结合强度不同，也简单地认为是“结合”。因此，在本研究中，对于基因×转录因子结合，我们将代表基因组中read比对积累程度的统计量（MACS2分数）定义为转录因子结合强度，并基于此设计了一种加权方法（ ChIP 加权 GSEA）。我们输入来自 LINCS L1000 的药物扰动转录组数据，并使用 AUROC 评分评估准确性，以确认所提出的方法在识别直接药物靶标方面的有效性（ChIPEA，0.60；正常 GSEA，0.61；ChIP 加权 GSEA，0.66）。此外，使用 DisGeNET，我们预测了连接药物和疾病的主调节因子（ChIPEA，0.63；正常 GSEA，0.62；ChIP 加权 GSEA，0.68）。

项目成果

ChIP-Atlas 2.0: ATAC-seq と WGBS データを統合しエピゲノム制御の全貌に迫る

ChIP-Atlas 2.0：整合 ATAC-seq 和 WGBS 数据以了解表观基因组调控的全貌

• 发表时间: 2022
• 作者: 鄒 兆南;大田達郎;三浦史仁;沖 真弥
• 通讯作者: 沖 真弥

ChIP-Atlas: A Guide to Traveling Transcriptional Regulation Landscape

ChIP-Atlas：转录调控景观旅行指南

• 发表时间: 2023
• 期刊: JSBi Bioinformatics Review
• 作者: Zou;Z.;Oki;S.
• 通讯作者: S.

実験医学増刊：バイオDBとウェブツール ラボで使える最新70選

实验医学特别版：Bio DB 和 Web 工具：70 个实验室使用的最新选择

• 发表时间: 2022
• 作者: 鄒 兆南;沖 真弥
• 通讯作者: 沖 真弥

統合的な転写制御データ基盤の構築～ChIP-Atlas update: Bisulfite-seq と ATAC-seq データを統合しエピゲノム制御の全貌に迫る～

构建集成的转录控制数据基础设施 ~ ChIP-Atlas 更新：整合 Bisulfite-seq 和 ATAC-seq 数据，全面了解表观基因组调控 ~

• 发表时间: 2022
• 作者: Zou;Z.;Oki;S.;鄒 兆南
• 通讯作者: 鄒 兆南

大規模NGSデータを横断し薬剤と疾患のしくみを理解する

通过大规模 NGS 数据了解药物和疾病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 鄒 兆南;沖 真弥
• 通讯作者: 沖 真弥