肝グルコース取り込みによる新規代謝制御の解明

阐明肝脏葡萄糖摄取的新型代谢控制

• 批准号: 22K19545
• 负责人: 井上 啓
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19545/
• 关键词: 肝臓; 糖取り込み

本研究では、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明を進めた。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いた解明を進めた。本年度は、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行った。1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化による肝グルコース取り込みとGck活性の役割の解明を行った。具体的には、Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスから、初代培養肝細胞を単離し、Gckが肝グルコース取り込みに及ぼす作用を解明を進めた。その結果Gck活性の抑制が糖取り込み低下に、増強が脂肪化による糖取り込み障害の抑止につながることを見出した。2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓グルコース取り込みへの作用を解析した。その結果Gck活性の抑制が耐糖能障害につながることを見出した。3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、糖脂質代謝解析を行った。Gck活性の増強が、脂肪肝による耐糖能障害の予防につながることを見出した。

在这项研究中，我们在阐明与肝葡萄糖摄取及其分解相关的基因转录调控方面取得了进展。肝脏葡萄糖摄取通过脂肪生成酶和肝因子等基因的转录来控制肝脏糖脂代谢。此外，在肥胖和胰岛素抵抗中，与肝脏葡萄糖摄取相关的肝脏基因转录调控也受到损害。在这项研究中，我们使用具有突变的肝葡萄糖摄取控制分子的小鼠阐明了肝葡萄糖摄取控制机制和葡萄糖反应基因转录之间的系统联系。今年，我们 1) 阐明了肝脏葡萄糖摄取的变化，2) 阐明了肝脏葡萄糖反应，3) 阐明了肝脏葡萄糖反应在营养过剩和肥胖中的作用。 1）为了阐明肝脏葡萄糖摄取的变化，我们阐明了肝细胞营养环境变化导致的肝脏葡萄糖摄取和Gck活性的作用。具体来说，我们从增强或抑制 Gck 活性的转基因小鼠中分离出原代培养的肝细胞，并进一步阐明 Gck 对肝脏葡萄糖摄取的影响。结果，我们发现抑制 Gck 活性会导致葡萄糖摄取减少，而增强 Gck 活性则会抑制由于脂肪形成而导致的葡萄糖摄取受损。 2）为了阐明肝脏葡萄糖反应，我们分析了上述转基因小鼠对肝脏葡萄糖摄取的影响。结果，我们发现抑制 Gck 活性会导致糖耐量受损。 3）为了阐明肝脏葡萄糖反应在营养过剩和肥胖中的作用，我们对上述转基因小鼠进行高脂饮食诱导肥胖，然后分析糖脂代谢。我们发现Gck活性的增强可以预防脂肪肝引起的葡萄糖不耐受。

项目成果

南デンマーク大学(デンマーク)

南丹麦大学（丹麦）

In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states.

• DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
• 发表时间: 2022-08-12
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kokaji, Toshiya;Eto, Miki;Hatano, Atsushi;Yugi, Katsuyuki;Morita, Keigo;Ohno, Satoshi;Fujii, Masashi;Hironaka, Ken-ichi;Ito, Yuki;Egami, Riku;Uematsu, Saori;Terakawa, Akira;Pan, Yifei;Maehara, Hideki;Li, Dongzi;Bai, Yunfan;Tsuchiya, Takaho;Ozaki, Haruka;Inoue, Hiroshi;Kubota, Hiroyuki;Suzuki, Yutaka;Hirayama, Akiyoshi;Soga, Tomoyoshi;Kuroda, Shinya
• 通讯作者: Kuroda, Shinya

迷走神経性臓器連関による糖代謝恒常性維持とその破綻

维持葡萄糖代谢稳态及其通过迷走器官连接的破坏

• 发表时间: 2022
• 作者: Saijoh S;Nakamura-Shima M;Shibuya-Takahashi R;Ito R;Sugawara A;Yamazaki T;Imai T;Asada Y;Matsuura K;Iwai W;Wakui Y;Abue M;Kawamura S;Katayose Y;Fujimori H;Mochizuki M;Yasuda J;Yamaguchi K;Sugamura K,Satoh K;Katori Y;Tamai K.;井上啓
• 通讯作者: 井上啓

Modal shift of hepatocyte death in nonalcoholic fatty liver disease

非酒精性脂肪肝病肝细胞死亡的模式转变

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawaguchi Koichiro;Komoda Kaori;Mikawa Ryuta;Asai Azusa;Sugimoto Masataka;井上啓
• 通讯作者: 井上啓

金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット

金泽大学创新科学研究所营养与代谢研究室