Regulation of tumor growth via intracellular membrane compartments

通过细胞内膜区室调节肿瘤生长

• 批准号: 22240088
• 负责人: OKADA Masato
• 金额: $ 31.12万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22240088/
• 关键词: 腫瘍増殖; シグナル伝達; リソソーム; ラフト; mTOR; 足場タンパク質; 細胞増殖; がん化; mTORC1; オートファジー; MAPK; がん; エンドソーム; 脂質; p18; チロシンキナーゼ; がん遺伝子; Src; 分子構造

Tumor growth is promoted by persistent activation of growth signaling, which is caused by mutations of various proto-oncogenes. In this study, we investigated the function and regulation mechanisms of the major growth signaling pathways, the MAPK and mTOR pathways, via the scaffold protein p18 that is anchored to the surface of lysosomes. Using p18 knockout cells and mice, we found that p18 forms a regulatory complex (Ragulator) required for activation of mTORC1, and plays crucial roles in regulating cell growth, proliferation, differentiation, and tumor growth. We also clarified the roles of the p18-mTORC1 pathway in the regulation of cell cycle via the transcription factor FoxO3a and lysosome-mediated catabolism. These finding shed new lights on the roles of the intracellular membrane compartments, e.g. lysosomes, in the regulation of tumor promoting signaling.

生长信号的持续激活促进了肿瘤的生长，而生长信号是由各种原癌基因的突变引起的。在本研究中，我们通过锚定于溶酶体表面的支架蛋白 p18，研究了主要生长信号通路、MAPK 和 mTOR 通路的功能和调节机制。使用p18敲除细胞和小鼠，我们发现p18形成mTORC1激活所需的调节复合物（Ragulator），并在调节细胞生长、增殖、分化和肿瘤生长中发挥关键作用。我们还阐明了 p18-mTORC1 通路通过转录因子 FoxO3a 和溶酶体介导的分解代谢调节细胞周期的作用。这些发现为细胞内膜区室的作用提供了新的线索，例如溶酶体，调节肿瘤促进信号传导。

项目成果

Inhibition of NPC1L1 by ezetimibe activates autophagy in human hepatocyte and reduces mutant α1-antitrypsin Z deposition.

依折麦布抑制 NPC1L1 可激活人肝细胞中的自噬并减少突变体 α1-抗胰蛋白酶 Z 沉积。

• DOI: 10.1002/hep.26930
• 发表时间: 2014
• 期刊: Hepatology
• 影响因子: 13.5
• 作者: Yamamura T;Ohsaki Y;Suzuki M;Shinohara Y;Tatematsu T;Cheng J;Okada M;Ohmiya N;Hirooka Y;Goto H;Fujimoto T
• 通讯作者: Fujimoto T

The lysosomal signaling anchor p18/LAMTOR1 controls epidermal development by regulating lysosome-mediated catabolic processes

溶酶体信号锚 p18/LAMTOR1 通过调节溶酶体介导的分解代谢过程来控制表皮发育

• DOI: 10.1242/jcs.121913
• 发表时间: 2013
• 期刊: J Cell Sci 2013
• 作者: Soma-Nagae T;Nada S;Kitagawa M;Takahashi Y;Mori S;Oneyama C;Okada M
• 通讯作者: Okada M

後期エンドソーム膜上蛋白 LAMTOR1の表皮バリア形成への必要不可欠性

晚期内体膜蛋白 LAMTOR1 对于表皮屏障的形成不可或缺

• 发表时间: 2011
• 作者: 長江(相馬)多恵子;名田茂之;北川真理;高橋佑介;森俊介;岡田雅人
• 通讯作者: 岡田雅人

腫瘍増殖における後期エンドソーム -MAPKアンカータンパク質 p18の役割

晚期内体-MAPK锚定蛋白p18在肿瘤生长中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 森俊介;小根山千歳;岡田雅人
• 通讯作者: 岡田雅人

「タンパク質実験ノート」改訂第4版

《蛋白质实验笔记》修订第4版

• 发表时间: 2011
• 作者: 岡田雅人;宮崎香編
• 通讯作者: 宮崎香編