メラノーマの創傷部転移における前転移ニッチの解析

黑色素瘤伤口转移的转移前生态位分析

• 批准号: 15K19704
• 负责人: 福田 桂太郎
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K19704/
• 关键词: ペリオスチン; メラノーマ; 前転移ニッチ; 創傷部転移

本研究では、メラノーマが創傷部に転移する現象の機序を解析した。創傷部転移を生じた症例のマイクロアレイ解析、免疫染色により創傷転移部では創傷治癒に関わる細胞外マトリックスのペリオスチン(POSTN)、I 型コラーゲン、フィブロネクチンが間質で強発現していることを明らかにした。メラノーマ細胞を足底に移植したマウスの大腿部に傷をつけると創傷部に転移巣が形成され、転移巣周囲の組織にPOSTNの強発現を認めた。傷を付けなかったマウスは転移巣を形成せず、マウスもヒト同様、創傷治癒によりメラノーマの転移巣の形成が誘導されることが示された。POSTNやCOL-I、FNを底面に付着させたプレートにマウスやヒトメラノーマ細胞株を反応させ、それぞれの細胞外マトリックスがメラノーマ細胞に及ぼす接着能、遊走能、増殖能に与える影響を調べた結果、POSTNは増殖には影響を与えず、COL-I、FNよりも有意にメラノーマ細胞の接着能を低下させ、遊走能を上昇させる働きがあることがわかった。そこで、傷をつけずにPOSTNを大量に産生する骨芽細胞と培養上清を混ぜたマトリゲルをマウスの大腿皮下に注入したところ、注入部の皮下に転移巣の形成を認めた。POSTNはメラノーマ細胞を創傷部に誘引し、メラノーマ創傷部転移を促進させる前転移ニッチの重要な分子であることが示された。最近、皮膚転移に加え、メラノーマのリンパ節転移や肝転移の症例の60%でPOSTNが高発現していることが報告された。POSTNは創傷部への転移だけでなく、その他の転移巣への誘引にも関与する可能性が考えられる。今後POSTNを標的とした治療法の開発によってメラノーマのリンパ節転移や内臓転移の予防が期待される。また、POSTNの血中濃度がメラノーマのリンパ節転移や内臓転移を予測するバイオマーカーになる可能性も期待される。

在这项研究中，我们分析了黑色素瘤转移到伤口部位的机制。对伤口转移病例的微阵列分析和免疫染色显示，参与伤口愈合的细胞外基质骨膜素（POSTN）、I型胶原和纤连蛋白在伤口转移部位的间质中强烈表达。当脚底移植黑色素瘤细胞的小鼠大腿受伤时，伤口区域形成转移灶，并且在转移灶周围的组织中观察到POSTN的强表达。未受伤的小鼠没有形成转移灶，这表明小鼠的伤口愈合与人类一样，会诱导黑色素瘤转移灶的形成。将小鼠和人黑色素瘤细胞系与底部附着有 POSTN、COL-I 和 FN 的平板反应，并研究每种细胞外基质对黑色素瘤细胞的粘附、迁移和增殖能力的影响。对增殖无影响，但具有比COL-I和FN更显着的降低黑色素瘤细胞粘附能力和增加迁移能力的作用。因此，当将Matrigel（一种产生大量POSTN和培养上清液的成骨细胞混合物）皮下注射到小鼠大腿而不造成任何损伤时，观察到在注射部位的皮下形成了转移瘤。 POSTN 已被证明是促转移生态位中的关键分子，可将黑色素瘤细胞吸引到伤口部位并促进黑色素瘤伤口转移。最近有报道称，除皮肤转移外，POSTN在60%的黑色素瘤淋巴结转移和肝转移病例中高表达。据认为，POSTN 可能不仅与伤口部位的转移有关，而且还与吸引其他转移灶有关。未来，针对POSTN的治疗方法的开发有望预防黑色素瘤的淋巴结转移和内脏转移。预计POSTN的血药浓度可作为预测黑色素瘤淋巴结转移和内脏转移的生物标志物。

项目成果

Peptide-pulsed dendritic cell vaccine in combination of carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma

肽脉冲树突状细胞疫苗联合卡铂和紫杉醇化疗治疗 IV 期黑色素瘤

• 发表时间: 2015
• 作者: Fukuda K;Funakoshi T;Sakurai T;Nakamura Y;Mori M;Tanikawa A;Fujita T; Taguchi J;Okamaoto M;Amagai M;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y

Phase I/II pilot study of peptide-pulsed dendritic cell vaccination in combination with carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma

肽脉冲树突状细胞疫苗接种联合卡铂和紫杉醇化疗治疗 IV 期黑色素瘤的 I/II 期初步研究

• 发表时间: 2015
• 作者: Fukuda K;Funakoshi T;Sakurai T;Nakamura Y;Mori M;Tanikawa A;Fujita T;Taguchi J;Okamoto M;Amagai M;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y

Periostin Is a Key Niche Component for Wound Metastasis of Melanoma.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0129704
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Fukuda K;Sugihara E;Ohta S;Izuhara K;Funakoshi T;Amagai M;Saya H
• 通讯作者: Saya H

Periostin is a key niche component for melanoma wound metastasis

骨膜素是黑色素瘤伤口转移的关键利基成分

• 发表时间: 2015
• 作者: Fukuda K;Sugihara E;Ohta S;Izuhara K;Funakoshi T;Amagai M;Saya H
• 通讯作者: Saya H