感染により誘発されるリンパ節高内皮細静脈の機能変換とその獲得免疫成立における意義

感染引起的淋巴结高内皮微静脉的功能转变及其在获得性免疫建立中的意义

基本信息

批准号：
15019057
负责人：
田中稔之
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】高内皮細静脈(high endothelial venule:HEV)はリンパ球ホーミングを制御する特殊な小静脈で、獲得免疫の成立に必須の役割をになう。本研究では、感染に対する獲得免疫成立過程におけるHEVを介するリンパ球ホーミングの分子機構を明らかにすることを目的として、HEVに発現するケモカインとケモカイン結合分子について以下の解析を行った。【方法と結果】1:HEVに発現するケモカインCXCL13/BLCによるB細胞ホーミングの制御:リンパ節およびパイエル板HEVは、B細胞に作用するCXCL13を特異的に発現することを見いだした。遺伝子欠損マウスを用いた解析から、CXCL13欠損パイエル板では、B細胞のHEVへの接着が特異的に障害されており、これはCXCL13蛋白質の再構成により回復すること、およびCXCL13欠損リンパ節へのB細胞ホーミングが有意に障害されていることが示された。これらの結果から、CXCL13がB細胞のHEVへの接着制御を通じてB細胞のホーミングに重要な役割を担うことが示された。2:HEVに発現するケモカイン結合分子によるケモカインの活性と空間配置の制御:HEVに発現するケモカイン結合分子のうち、DARC(Duffy antigen receptors for chemokines)は主としてHEV管腔面に分布し、CXCL1,CXCL5,およびCCL2などの炎症性ケモカインを結合してその活性を負に制御するscavenger受容体として機能することが示唆された。一方、mac25/angiomodulin(AGM)はHEVの基底膜に濃縮して存在し、CCL21およびCXCL10の活性を保持した状態で捕捉し、ケモカイン提示分子として機能することが示された。さらに、HEVの近傍に分布する細胞外基質成分がケモカイン結合活性を有することを新たに見いだした。【考察】リンパ球ホーミングを司るHEVは、ケモカインのみならず多彩なケモカイン結合分子を発現してケモカインの活性と空間配置を積極的に制御し、効率的なリンパ球ホーミングを可能にする微小環境を構築していると考えられた。

[目的] 高内皮微静脉（HEV）是控制淋巴细胞归巢的特殊微静脉，在获得性免疫的建立中发挥重要作用。本研究对HEV中表达的趋化因子和趋化因子结合分子进行了以下分析，旨在阐明HEV介导的淋巴细胞归巢在获得性感染免疫建立过程中的分子机制。 [方法与结果] 1. HEV表达的趋化因子CXCL13/BLC对B细胞归巢的调节：我们发现HEV在淋巴结和派尔氏集结中特异性表达CXCL13，CXCL13作用于B细胞。使用基因缺陷小鼠进行的分析表明，在缺乏 CXCL13 的派尔氏集结中，B 细胞对 HEV 的粘附受到特别损害，并且可以通过重建 CXCL13 蛋白来恢复这种情况，并且缺乏 CXCL13 的淋巴结粘附也会受到损害。细胞归巢被证明显着受损。这些结果表明CXCL13通过调节B细胞与HEV的粘附在B细胞归巢中发挥重要作用。图2：HEV中表达的趋化因子结合分子对趋化因子活性和空间排列的调节：HEV中表达的趋化因子结合分子中，DARC（趋化因子的达菲抗原受体）主要分布在HEV的管腔表面，CXCL1、CXCL5。有人认为它作为一种清道夫受体，结合炎症趋化因子，如、和 CCL2 并负向调节它们的活性。另一方面，mac25/血管调节蛋白（AGM）被证明集中在HEV的基底膜中，捕获CCL21和CXCL10，同时保留它们的活性，并充当趋化因子呈递分子。此外，我们新发现分布在HEV附近的细胞外基质成分具有趋化因子结合活性。 [讨论] 控制淋巴细胞归巢的HEV不仅表达趋化因子，还表达多种趋化因子结合分子，主动控制趋化因子的活性和空间排列，并创造一个能够实现淋巴细胞高效归巢的微环境。正在建设中。