シロア糖脂質(ガングリオシド)及び有機合成類似体による制癌の試み:抗白血病作用の特異的分子機構の解析

使用Shiroa糖脂（神经节苷脂）和有机合成类似物抑制癌症的尝试：抗白血病作用的具体分子机制分析

基本信息

批准号：
62614531
负责人：
斎藤政樹
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)顆粒球系分化誘導剤レチノイン酸(RA)耐性変異株RA^r-HL-60は親株に比べ、著明な総ガングリオシド量の低下、特にネオラクト系ガングリオシド分子種が凡そ1/6に減少していた。親株をRA処理すると顆粒球系分化と共にネオラクト系分子種が有意に増加するが、耐性株では未分化細胞のままで分化現象は起らず、ガングリオシド・パターンも全く変化しなかった。耐性株にガングリオシドの前駆体の中性糖脂質の集積は認められず、寧ろ親株に比べやや減少していることから、耐性株のガングリオシド量の著減はシアル酸転移酵素の活性低下のみに基づくものではなく、スフィンゴ糖脂質全体の合成能力の低下によるものと考えられる。また親株細胞と同様に、外来性ネオラクト系ガングリオシド分子種の存在下に、容量(至適濃度は1.0μM)及び時間経過に依存して増殖が抑制され、顆粒球系成熟細胞へ分化した。この事実はネオラクト系ガングリオシド合成がRAでの分化誘導に基本的に重要で、変異株ではこのステップが欠損しているために分化誘導されないのであり、外来性ガングリオシドによってこのステップがバイパスもしくはリプレイスされるために分化すると予想される。(2)ガングリオシド類縁体のシアロ糖化合物α-シアロコレステロールに骨髄性白血病HL-60細胞に対する増殖抑制能と分化誘導活性が見出された。光学異性体のβ-シアロコレステロールには分化誘導活性が殆ど認められなかったことから、この活性にはα異性体嗜好性があるものと考えられる。分子の立体構造と活性との相関は合成ガングリオシドGM3の単球系分化誘導活性におけるα体、β体において観察されたものと同一性がある。天然体ガングリオシド類に比較すると、α-シアロコレステロールの生物活性はやや低い。(3)精製ガングリオシドGM_3を[^3H]NaBH_4を使ってトリチウム標識し、HL-60細胞への結合、取込み、代謝を分析して、分化誘導に至るまでのシグナル伝達過程の解析を開始した。

（1）粒细胞型分化衍生物视网膜酸（RA）抗性变体RA^r-HL-60是总节神经节的货币降低，尤其是新乳化神经节分子剂。当对母菌株进行RA处理时，新作品分子类型随着粒细胞分化而显着增加，但是抗性菌株没有分化的细胞，并且神经节苷脂的模式根本没有变化。不允许综合储备在神经节中积聚中性糖脂质，而是略微降低了母体菌株，因此抗性储备神经节苷脂的量减少是基于唾液酸蛋白酸酶的活性的减少被认为不是因为整个Spingo糖脂质的合成能力降低。与父股相似的细胞类似，在存在基于外来新的神经节的分子类型的情况下，生长被抑制（最佳浓度为1.0μm），并通过了时间，并抑制了生长，并且被抑制了颗粒状的成熟细胞。分化了。这一事实对于Neolact Ganglioside在RA中的合成基本上很重要，并且在突变体中，由于缺失的步骤而不会引起此步骤，并且此步骤被绕过或用外国神经节代替。（2）在骨髓性白血病HL-60细胞和分化诱导活性中，已发现神经节苷脂的骗子化合物化合物α-催化剂。该活性被认为具有α-异质偏好，因为光带的β-甲壳固醇很少被识别。分子的三维结构与活性之间的相关性与单球分化诱导合成枪grioside GM3活性的α体和β体相同。与天然神经节苷脂相比，α-甲壳醇的生物学活性略低。（3）与[^3H] NABH_4一起使用纯化的神经节苷脂GM_3，并标记了Tritium，分析了与HL-60细胞的键，并开始诱导分化的信号传导过程。