成体嗅球の新生神経細胞の生死決定時間を規定する分子機構の解析

决定成人嗅球新生神经元生死决策时间的分子机制分析

基本信息

批准号：
20022008
负责人：
山口正洋
金额：
$ 4.74万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20022008/
关键词：
神経科学再生医学嗅球顆粒細胞生死決定

项目摘要

成体の嗅球では、新しく生まれた神経細胞(顆粒細胞)が神経回路に組み込まれている。新生顆粒細胞は約半数が組み込まれ、約半数は除去される。我々は新生顆粒細胞の、1. 匂い入力依存的な生死振り分けの時間枠2. 動物個体の行動に規定される生死振り分けの時間枠という、2つの生死決定時間の存在を見出した。本研究はこれらの生死振り分けの時間枠を規定している分子機構を明らかにすることを目的としている。本年度は、2. の行動に関連した時間枠について詳細な行動解析を行った結果、食後の睡眠行動によって新生顆粒細胞の生死振り分けが促進されることが明らかとなった。その神経分子機構の候補として、「ホルモン性シグナル」「神経調節性シグナル」「嗅皮質からのグルタミン酸作動性シグナル」などが考えられた。嗅球はインシュリン含有量が多い脳領域であるため、まずインシュリンの働きを調べた。インシュリン受容体阻害剤の嗅球局所投与により、内因性インシュリンが顆粒細胞の生存を促進していることが判明したが、摂食・睡眠行動によって明らかなインシュリンシグナルの変化は観察されず、食後睡眠時の生死振り分けシグナルの本態ではないと考えられた。一方、脳波・筋電図計測により、食後に多くの徐派睡眠(slow wave sleep)が観察され、徐派睡眠の長さと新生顆粒細胞の細胞死の程度は相関していた。また、睡眠行動を阻害すると細胞死は促進されなくなった。麻酔下動物の電気生理学的解析により、脳波徐派期(自由行動下動物の徐派睡眠期に相当)には、嗅皮質から嗅球に向かうグルタミン酸作動性の求心性シナプス入力が促進することが分かった。この求心性シナプス入力は、主に嗅球顆粒細胞が直接受け取っており、これが生死振り分けシグナルの重要な候補と考えられた。

在成人嗅球中，新生的神经元（颗粒细胞）被整合到神经回路中。大约一半的新颗粒细胞被合并，大约一半被去除。我们发现新生颗粒细胞有两个生死决定时间：1.根据气味输入决定生死的时间范围；2.根据行为决定生死的时间范围单个动物的。这项研究的目的是阐明决定这些生死决定的时间框架的分子机制。今年，对2.中描述的行为相关的时间范围进行了详细的行为分析，结果发现餐后睡眠行为促进了新生儿颗粒细胞的生死分选。可能的神经分子机制包括“激素信号”、“神经调节信号”和“来自嗅觉皮层的谷氨酸信号”。由于嗅球是胰岛素含量较高的大脑区域，我们首先研究胰岛素的功能。嗅球局部给予胰岛素受体抑制剂显示，内源性胰岛素促进颗粒细胞的存活，但没有观察到因进食或睡眠行为而导致的胰岛素信号明显变化，并且在餐后睡眠期间也没有观察到胰岛素信号的明显变化。人们认为这不是生死信号的真正本质。另一方面，脑电图和肌电图测量显示，饭后观察到许多慢波睡眠，且慢波睡眠的长度与新形成的颗粒细胞的细胞死亡程度相关。此外，当睡眠行为受到抑制时，细胞死亡不再被促进。对麻醉动物的电生理分析表明，从嗅皮层到嗅球的谷氨酸传入突触输入在慢脑电图阶段（对应于自由活动动物的慢睡眠阶段）受到刺激。这种传入突触输入主要由嗅球颗粒细胞直接接收，这被认为是生死分类信号的重要候选者。