内臓感覚を形成する脳機能モジュール

形成内脏感觉的大脑功能模块

• 批准号: 20019007
• 负责人: 福土 審
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20019007/
• 关键词: 内臓感覚; 情動; 島; 眼窩前頭皮質; PET; 局所脳血流量; 5-HT_3受容体; 扁桃体; 前頭前野; 前帯状回; 催眠

【目的】過敏性腸症候群(IBS)は内臓知覚過敏と情動異常の双方を示し、5-HT_3受容体拮抗薬が奏効する。セロトニン関連遺伝子は、そのストレス反応を規定する遺伝子の候補であるが、5-HT_3受容体(HTR3B)遺伝子多型の効果は分析されていない。本研究では、内臓刺激による局所脳賦活がHTR3B遺伝子多型により影響されるという仮説を検証した。【方法】対象は成人28名である。正中肘静脈より採血し、DNAを抽出した。得られたDNAからPCR法でHTR3B遺伝子多型を分析し、A/A(n=14)、A/C、C/C(n=14)、各多型を抽出した。正中肘静脈に合成樹脂のカニューラを留置した後、直腸あるいは下行結腸にバロスタットバッグを挿入した。Synectics visceral stimulatorを用いてバロスタットバッグに0mmHgと40mmHgの圧伸展刺激をrandomな順番で加えた。同時に、H2150を右正中肘静脈に静注し、島津SET2400でpositron emission tomography(PET)を行った。得られた局所脳血流量(rCBF)の画像解析はSPM2を用い、PET画像のHTR3Bによる反応差を分析した。【結果】40mmHgの大腸伸展刺激により、A/A多型ならびにA/C+C/C多型ともに、視床、島、前帯状回、眼窩前頭皮質、頭頂連合野が0mmHgの無刺激に比較して有意に賦活された(p<0.0001)。A/C+C/C多型において賦活化されたrCBF増加の程度は、扁桃体、島(p<0.0001)、眼窩前頭皮質(p=0.0001)にてA/A多型よりも有意に大きかった。逆に、A/A多型において賦活化されたrCBF増加の程度は、背外側前頭前野、頭頂連合野にてA/C+C/C多型よりも有意に大きかった(p<0.0001)。【考察と結論】内臓刺激による局所脳賦活がHTR3B遺伝子多型rs1176744により影響され、特にC遺伝子を持つ個体で局所脳がより賦活されるという仮説は支持された。局所とは、扁桃体、島、眼窩前頭皮質であり、それぞれ、感覚刺激に伴う陰性情動、深部感覚、回避不可能な疼痛刺激への情動成分に関与していると考えられる。HTR3Bのrs1176744は遺伝子のexon 5に存在し、A→Cの置換により、Tyrosine→Serineを起こす。最近、この置換がheteromerをなす5-HT3AB受容体を発現する細胞のconductanceを28倍に増大させることが報告された。本研究結果から、IBS治療薬の標的分子である5-HT3受容体の遺伝子多型C遺伝子が、内臓由来信号に対するこれらの脳領域の反応性を規定し、IBSのリスクとなることが示唆される。

[目的] IBS（IBS）表明内部器官过敏和异常，5-HT_3受体拮抗剂都是有效的。 5-羟色胺相关的基因是定义胁迫反应的基因的候选者，但是已经分析了5-HT_3受体（HTR3B）基因多态性的作用。在这项研究中，我们研究了以下假设：局部脑刺激引起的局部大脑激活受HTR3B基因多态性的影响。 [方法]目标是28个成年人。从中间和肘部静脉收集血液，并提取DNA。从获得的DNA分析了Htr3b基因多形型，并提取A/A（n = 14），A/C，C/C（n = 14）。合成树脂套管被拘留在阳性的肘部静脉中后，将一个barostat袋插入直肠或降结肠中。使用合成的内脏刺激器，将Barostat袋添加到0mmHg，并按随机顺序加入40 mmHg压力拉伸刺激。同时，将H2150插入右手肘部静脉，而Shimazu Set2400进行了正电子发射断层扫描（PET）。使用SPM2的PET图像的HTR3B分析了所获得的局部脑血流（RCBF）的图像分析。 [结果]由于肠道伸展大量为40 mmHg，A/A聚合物和A/C+C+C+C+C+C+C/C多态性类型都与Ellium，Island，Front Band，Orbital Frontal Cortex和Union相比，并在头部显着激活（p <0.0001）。 A/C+C+C/C多态类型中的RCBF程度明显大于杏仁核，岛（P <0.0001）和轨道前皮层中的A/A多类型（P = 0.0001） 。相反，在A/A多键中激活的RCBF的范围明显大于外正额叶皮质中的A/C+C+C/C/C多态性（P <0.0001）。 [考虑和结论]假说，由于HTR3B基因多态性rs1176744，尤其是局部大脑受到单个C基因的激活，因此受内脏刺激引起的局部大脑激活受到HTR3B基因多态性的影响。局部是杏仁核，岛屿和轨道前皮质，分别分别与负面情绪，深层感官和不可避免的疼痛刺激有关。 Htr3b的RS1176744存在于遗传外显子5中，并通过将A替换为C来引起酪氨酸→丝氨酸。最近，据报道，这种替代将增加28次表达5-HT3AB受体的细胞的电导。这项研究的结果表明，5-HT3受体的遗传多型C基因是IBS治疗的靶标分子，规定了这些大脑区域对内脏衍生信号的反应性，这是IBS的风险，这是IBS的风险。

项目成果

Impact of serotonin-3 receptor gene polymorphism on brain activation by rectal distention in human

5-羟色胺-3受体基因多态性对人类直肠扩张脑激活的影响

• 发表时间: 2009
• 期刊: Gastroenterology 136(S1)
• 作者: Fukudo S.;et al.
• 通讯作者: et al.

Impact of serotonin transporter gene polymorphism on brain activation by colorectal distention

• DOI: 10.1016/j.neuroimage.2009.04.083
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: NEUROIMAGE
• 影响因子: 5.7
• 作者: Fukudo, S.;Kanazawa, M.;Aoki, M.
• 通讯作者: Aoki, M.

Rome III[日本語版]機能性消化管障害

罗马III【日文版】功能性胃肠疾病

• 发表时间: 2008
• 作者: 福土審;他
• 通讯作者: 他

Pathophysiologic conceptual model of irritable bowel syndrome

肠易激综合征的病理生理学概念模型

• 发表时间: 2008
• 作者: Fukudo;S
• 通讯作者: S

Increased Brain Histamine H1 Receptor Binding in Patients with Anorexia Nervosa

• DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.08.012
• 发表时间: 2009-02
• 期刊: Biological Psychiatry
• 影响因子: 10.6
• 作者: Masahiko Yoshizawa;M. Tashiro;S. Fukudo;K. Yanai;A. Utsumi;M. Kano;Masako Karahasi;Yuka Endo;Joe Morisita;Yasuhiro Sato;Masasi Adachi;Masatosi Itoh;M. Hongo