キナーゼ阻害剤感受性パネルに基づく白血病の層別化

基于激酶抑制剂敏感性面板的白血病分层

• 批准号: 20014008
• 负责人: 清井 仁
• 金额: $ 6.85万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20014008/
• 关键词: キナーゼ; 白血病; 阻害剤; 分子標的療法; シグナル伝達

本研究では、各種キナーゼ阻害剤に対する感受性を基に白血病の層別化を試みた。昨年度までに、受容体型チロシンキナーゼであるFLT3およびKIT阻害剤の感受性がリガンド刺激によって軽減されることを明らかにしたことより、膜結合型リガンド(FL及びSCF)発現支持細胞を樹立し、これらとの共培養系での評価を追加した。1. リガンド発現細胞との接着状態での共発現培養系では、選択性の高い阻害剤による増殖抑制効果の減弱が、液体培養系よりもより顕著に認められることが明らかとなった。2. この阻害効果の減弱は正常キナーゼ分子の発現が高いものほど強い傾向にあることから、正常および変異型FLT3共発現細胞を樹立して検討したところ、正常FLT3分子を介したリガンド依存性シグナルが阻害剤の効果を減弱していることが明らかとなった。3. 一方、マルチキナーゼ阻害活性を有する化合物では、リガンド刺激による阻害効果の減弱が弱いことから、選択性の高い阻害剤との比較を行う事により、より白血病細胞の依存する活性化キナーゼを同定することが可能であり層別化に有用であることを明らかにした。4. 上記方法とKIT、FLT3選択的阻害剤を用いることにより、KIT、FLT3キナーゼに依存度の高いAMLが層別化され、これら阻害剤の治療効果予測に有用と考えられた。5. trans-golgiでの糖鎖修飾と分泌を阻害するmonencinを用いることにより、大多数のAML細胞の増殖および支持細胞との接着が阻害された。これは受容体型キナーゼが細胞表面に発現されないために誘導される現象であり、monencin耐性の細胞では細胞質内での変異型キナーゼの活性化が認められた。これらの結果から、受容体型チロシンキナーゼ依存性が高く、阻害剤の有効性が期待される一群を抽出した。monencin耐性AML細胞質内で活性化している未知のキナーゼをリン酸化抗体アレイで同定することにより新たな変異キナーゼの同定を試みた。

在这项研究中，我们尝试根据对各种激酶抑制剂的敏感性对白血病进行分层。去年，我们发现配体刺激会降低受体酪氨酸激酶FLT3和KIT抑制剂的敏感性，因此我们建立了表达膜结合配体（FL和SCF）的支持细胞，并在共培养系统中添加了评估。 1. 研究发现，在粘附配体表达细胞的共表达培养系统中，高选择性抑制剂的生长抑制效果的减弱比液体培养系统中更明显。 2.由于当正常激酶分子的表达较高时，这种抑制作用的减弱往往会更强，因此我们建立并检查了共表达正常和突变FLT3的细胞，发现正常FLT3分子介导的配体依赖性信号以降低抑制剂的作用。 3. 另一方面，对于具有多激酶抑制活性的化合物，其抑制效果因配体刺激而减弱，因此通过与高选择性抑制剂的比较，可以鉴定白血病细胞所依赖的活化激酶。这样做是可能的，并且它对于分层很有用。 4.通过使用上述方法以及KIT和FLT3选择性抑制剂，对高度依赖KIT和FLT3激酶的AML进行分层，这被认为有助于预测这些抑制剂的治疗效果。 5.通过使用抑制反高尔基体糖基化和分泌的莫能菌素，大多数AML细胞的增殖和与支持细胞的粘附被抑制。这种现象的产生是因为受体型激酶不在细胞表面表达，并且在莫能菌素抗性细胞中观察到细胞质中突变激酶的激活。从这些结果中，我们提取了一组高度依赖于受体酪氨酸激酶并有望作为有效抑制剂的受体酪氨酸激酶。我们试图通过使用磷酸化抗体阵列识别莫能菌素耐药性 AML 细胞质中激活的未知激酶来识别新的突变激酶。

项目成果

The Genotype Consisting of Complex Karyotype and TP 53 Gene Mutation Is Specific to Acute Myeloid Leukemia with Multilineage Dysplasia

复杂核型和TP 53基因突变组成的基因型是急性髓性白血病多系不典型增生的特异性

• 发表时间: 2008
• 作者: 下村隆;他;Makoto Murata;Mori Yumiko;Yuichi Ishikawa
• 通讯作者: Yuichi Ishikawa

Retention but significant reduction of BCR-ABL transcript in heraatopoietic stem cells in chronic myelogenous leukemia after imatimib therapy

伊马替米治疗后慢性粒细胞白血病造血干细胞中 BCR-ABL 转录物保留但显着减少

• 发表时间: 2008
• 期刊: Int J Hernatol 88
• 作者: Nakamura. Y.;et al.;Akihiro Abe
• 通讯作者: Akihiro Abe

Retention but significant reduction of BCR-ABL transcript in hematopoietic stem cells in chronic myelogenous leukemia after imatinib therapy

• DOI: 10.1007/s12185-008-0221-1
• 发表时间: 2008-12-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Abe, Akihiro;Minami, Yosuke;Naoe, Tomoki
• 通讯作者: Naoe, Tomoki

Novel and orally active 5-(1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)pyrinaidine deriva tives as selective FLT 3 inhibitors

作为选择性 FLT 3 抑制剂的新型口服活性 5-(1, 3, 4-恶二唑-2-基)吡啶衍生物

• 发表时间: 2008
• 期刊: Bioorg Med Chem Lett 18
• 作者: Yoshiki Katayama;et.al.;片山佳樹他;片山佳樹他;Hiroshi Ishida
• 通讯作者: Hiroshi Ishida

FL-Dependent Wild-Type FLT3 Signals Reduce the Inhibitory Effects of FLT3 Inhibitors On Wild-Type and Mutant FLT3 Co-Expressing Cel.

FL 依赖性野生型 FLT3 信号减少 FLT3 抑制剂对野生型和突变型 FLT3 共表达细胞的抑制作用。

• 发表时间: 2009
• 作者: 下村隆;他;Makoto Murata;Mori Yumiko
• 通讯作者: Mori Yumiko