プロトンと脂質性シグナル分子をセンスするG蛋白連関型受容体の情報変換機構

感知质子和脂质信号分子的G蛋白连接受体的信息转导机制

基本信息

批准号：
19045007
负责人：
戸村秀明
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19045007/
关键词：
シグナル伝達脂質生理活性プロトン G蛋白連関型受容体

项目摘要

(1)pH低下に伴う血管平滑筋細胞の機能変化に対するOGR1ファミリーの関与 : ヒト血管平滑筋細胞では、長期間(数時間)細胞外pHを低下させると、プロスタグランジン産生酵素であるCOX-2の発現が誘導され、PGI2の産生がさらに増加する。PGI2は血小板凝集阻害や細胞増殖・遊走の抑制など、平滑筋機能に関わる。そこでこれらの応答に対するOGR1ファミリーの関与と、その細胞内シグナル伝達系の解析を、受容体特異的siRNA, 特異的阻害剤などを用いて解析した。その結果、これらの応答にOGR1が関与すること、Gi, Gqが連関することを見出した。またPGI2の産生はPKCに対する阻害剤で抑制された。すなわちこれらの応答にOGR1/Gi, Gq/PKC経路が関与することが推定された。(2) 好中球・マクロファージのサイトカイン産生応答に対するTDAG8の役割 : 細胞外pHの低下に伴い、好中球・マクロファージの機能が変化する。LPS刺激に対するマクロファージのサイトカイン産生応答は、細胞外pHの低下に伴い減弱する。今年度は、このpHによる抑制応答に対するTDAG8受容体の関与を、解析した。TDAG8ノックアウトマウス腹腔由来のマクロファージを用いた結果、上記抑制応答に部分的にTDAG8が関与することが明らかとなった。(3)pH低下に伴う骨芽細胞の機能変化に対するOGR1ファミリーの関与 : 細胞外pHの低下に伴い、正常ヒト骨芽細胞ではCOX-2の発現が誘導され、PGE2の産生が増加する。この細胞ではOGR1ファミリーのうち、OGR1の発現が高いことを観察している。そこで今年度は、pH低下に伴うCOX-2の発現誘導とPGE2産生に対するOGR1受容体の関与とそのシグナル伝達系の解析を、受容体特異的siRNA, 特異的阻害剤などを用いて解析した。その結果、これらの応答にOGR1が関与すること、Gi, Gqが連関すること、PKCが関与することを見出した。すなわちこれらの応答にOGR1/Gi, Gq/PKC経路が関与することが推定された。

(1) OGR1家族参与与pH降低相关的血管平滑肌细胞的功能变化：在人血管平滑肌细胞中，当细胞外pH长时间（数小时）降低时，前列腺素生成酶COX-2 表达被诱导，进一步增加 PGI2 的产生。 PGI2参与平滑肌功能，例如抑制血小板聚集、抑制细胞增殖和迁移。因此，我们使用受体特异性 siRNA 和特异性抑制剂分析了 OGR1 家族在这些反应中的参与以及细胞内信号转导系统。结果，我们发现 OGR1 参与了这些反应，并且 Gi 和 Gq 是相关的。此外，PGI2 的产生受到 PKC 抑制剂的抑制。换句话说，假设 OGR1/Gi 和 Gq/PKC 途径参与这些反应。 (2)TDAG8在中性粒细胞和巨噬细胞细胞因子产生反应中的作用：随着细胞外pH值的降低，中性粒细胞和巨噬细胞的功能发生变化。随着细胞外 pH 值的降低，巨噬细胞对 LPS 刺激的细胞因子产生反应减弱。今年，我们分析了 TDAG8 受体在这种 pH 诱导的抑制反应中的作用。使用源自TDAG8敲除小鼠腹腔的巨噬细胞，发现TDAG8部分参与上述抑制反应。 (3)OGR1家族参与与pH降低相关的成骨细胞功能变化：随着细胞外pH降低，正常人成骨细胞中诱导COX-2表达，并且PGE2产生增加。我们观察到 OGR1（OGR1 家族的成员）在这些细胞中高度表达。因此，今年，我们分析了OGR1受体参与因pH降低而诱导COX-2表达和PGE2产生的过程，以及使用受体特异性siRNA和特异性抑制剂的信号转导系统。结果，我们发现 OGR1、Gi、Gq 和 PKC 参与了这些反应。换句话说，假设 OGR1/Gi 和 Gq/PKC 途径参与这些反应。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms.

DOI：
10.1016/j.cellsig.2007.03.009
发表时间：
2007-08
期刊：
Cellular signalling
影响因子：
4.8
作者：
M. Tobo;H. Tomura;C. Mogi;Ju-Qiang Wang;Jin-Peng Liu;Mayumi Komachi;A. Damirin;Takao Kimura;N. Murata;H. Kurose;Koichi Sato;F. Okajima
通讯作者：
M. Tobo;H. Tomura;C. Mogi;Ju-Qiang Wang;Jin-Peng Liu;Mayumi Komachi;A. Damirin;Takao Kimura;N. Murata;H. Kurose;Koichi Sato;F. Okajima

LPA1 receptors mediate stimulation, whereas LPA2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites