アクチン重合調節および殺癌細胞活性を持つスピロ環状アセタール天然物の全合成研究

具有肌动蛋白聚合调节和抗癌活性的螺环缩醛天然产物的全合成研究

基本信息

批准号：
18032001
负责人：
藤原憲秀
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

特異なスピロ環状アセタール構造を有する、ペクテノトキシン2、ゴニオドミンA、プロロセンチンは、それぞれアクチン脱重合活性、抗カビ活性とアクチン重合調節に起因する血管新生阻害活性、および殺癌細胞活性を持ち、医薬品のリード化合物として期待される。これら3つのスピロ環状アセタール天然物の立体選択的・効率的・実用的合成法の完成を目的として研究を行った。平成19年度は以下の成果を上げた。(1)前年度に開拓されたペクテノトキシン2の34員環マクロライド構造構築の合成経路に従い、重要中間体の大量合成を行なった。また、その際、C31-C35フラダメント合成について改良を検討した。(2)プロロセンチのBCD環部構築法を検討した。その結果、内本によるアセチレンアルコールの環化異性化を基盤としたB環合成法と、共役エニノンに対する段階的ヘテロ共役付加を経由するスピロアセタール(CD環)閉環法を開発できた。これらを利用して、単離・構造決定文献記載の立体化学を持つ、プロロセンチンのC8-C35部分の合成に成功した。また、脱保護したC8-C35部分構造を合成し、天然物とNMRデータを比較して、天然物の立体化学についての知見を得た。(3)ゴニオドミンAのマクロライド構造の構築のため、AB環部セグメントとCDE環セグメントの構築を行なった。さらにC26-C36部分の合成に着手し、含有されるF環部分の大量合成を完了した。また、C27位とC29=C30二重結合の立体選択的合成法を検討した。

Pectenotoxin 2、goniodomin A 和 Prolocentin 具有独特的螺环缩醛结构，分别具有肌动蛋白解聚活性、抗真菌活性、肌动蛋白聚合调节引起的血管生成抑制活性和癌细胞杀伤活性，是领先的医药产品。预计是化合物。我们进行研究的目的是完成这三种螺环缩醛天然产物的立体选择性、高效且实用的合成方法。 2007财年，我们取得了以下成果。 (1)沿着前年开发的构建果胶毒素2 34元环大环内酯结构的合成路线，进行了重要中间体的大规模合成。当时，我们还研究了C31-C35片段合成的改进。 (2)研究了原核BCD环的构建方法。因此，我们能够开发出基于内本乙炔醇环化异构化的 B 环合成方法，以及通过逐步杂共轭加成到共轭烯酮上的螺缩醛（CD 环）闭环方法。利用这些，我们成功合成了 Prolocentin 的 C8-C35 部分，其具有文献中描述的用于分离和结构测定的立体化学。此外，我们合成了脱保护的C8-C35部分结构，并将NMR数据与天然产物的NMR数据进行比较，以获得有关天然产物立体化学的知识。 (3)构建goniodomin A的大环内酯结构，构建AB环段和CDE环段。此外，我们开始了C26-C36部分的合成，并完成了其中所含F环部分的大规模合成。我们还研究了 C27 位和 C29=C30 双键的立体选择性合成。