siRNA/がん遺伝子デュアル発現システムによる新規発がん機構の解明

使用 siRNA/癌基因双表达系统阐明新的致癌机制

• 批准号: 18012056
• 负责人: 都築 忍
• 金额: $ 6.53万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012056/
• 关键词: siRNA; 小児白血病; アレイCGH; ライブラリー

TEL-AML1融合遺伝子は小児白血病で最も多く見られる異常であり,前駆B細胞性白血病を引き起こす。TEL-AML1融合遺伝子をもつ白血病は,その異常細胞が胎生期に発生することが知られているが,その起源やどのような性質をもつ細胞なのかについては不明であった。今回,ヒト検体を用いた解析やヒト臍帯血由来造血幹細胞に人工的にTEL-AML1融合遺伝子を発現させて解析する方法により,正常にはない特殊な細胞表面形質を有し,自己複製能が亢進した細胞であることを明らかにした。ヒの異常細胞が生後も長く存続し,ここに2次的遺伝子変異が起きて白血病化することが明らかとなった。そこで次にこの2次的遺伝子異常を明らかにするためにアレイCGH解析により臨床検体を解析すると,全例でTEL-AML1融合遺伝子以外に少なくとも2つの異常が見出された。とくに多い異常は正常アレルのTELの欠失と細胞増殖抑制遺伝子であるBTG1やp16Ink4a/p14Arfの欠失であった。TEL-AML1細胞株であるReh細胞にTELやBTG1,p16/Arfを発現させると増殖抑制がみられたことから,これら遺伝子の欠失は腫瘍化に重要である可能性が示唆された。そこで,TEL-AML1を発現させ,かつTELの発現をsiRNAによって抑制するデュアル発現系を用いて,1次異常と2次異常を重ね合わせた場合の細胞変化を検討した。その結果,TEL-AML1単独の場合に比べてB細胞の分化がより完全に阻害されることを見出した。現在,増殖能への影響を解析中である。

TEL-AML1 融合基因是儿童白血病中最常见的异常，可导致前体 B 细胞白血病。已知携带TEL-AML1融合基因的异常白血病细胞在胚胎期发育，但这些细胞的起源和特性仍不清楚。这次，通过使用人体标本进行分析，并通过在人脐带血来源的造血干细胞中人工表达TEL-AML1融合基因进行分析，我们发现这些细胞具有正常细胞不存在的特殊细胞表面特征，并且具有自身的特性。 - 发现这些细胞被激活了。很明显，人类的异常细胞在出生后很长时间内仍然存在，这些细胞中会发生继发性基因突变，导致白血病。然后，为了澄清这种继发性遗传异常，我们通过阵列CGH分析对临床标本进行了分析，在所有病例中都发现了除TEL-AML1融合基因之外的至少两种异常。特别常见的异常是正常等位基因中 TEL 的缺失以及细胞增殖抑制基因 BTG1 和 p16Ink4a/p14Arf 的缺失。当 TEL、BTG1 和 p16/Arf 在 Reh 细胞（TEL-AML1 细胞系）中表达时，增殖受到抑制，表明这些基因的缺失可能对肿瘤发生很重要。因此，我们使用了表达 TEL-AML1 并通过 siRNA 抑制 TEL 表达的双表达系统来检查原发性和继发性异常组合时的细胞变化。结果，我们发现，与单独使用 TEL-AML1 的情况相比，B 细胞分化受到更完全的抑制。我们目前正在分析对增殖能力的影响。

项目成果

Genetic abormalities involved om t(12:21) TEL-AML1 acute lymphoblastic leukemia: analysis by means of array-based comparative genomic hybridization.

涉及 om t(12:21) TEL-AML1 急性淋巴细胞白血病的遗传异常：通过基于阵列的比较基因组杂交进行分析。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Sci. 98
• 作者: 小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.;Tanaka Y.;Umehara T.;Watanabe T.;Uto H.;小原 道法;小原 道法;Kohara M;Arai M;Nakagawa S;Inoue K;Yasui F;Takano T;楳原 琢哉;Watanabe T.;楳原 琢哉;Watanabe T.;Hong D.;Honma K.;Tagawa H.;Tsuzuki S.;Tsuzuki S.
• 通讯作者: Tsuzuki S.

Synergistic action of the microRNA-17 polycistron and Myuc in aggressive cancer development

microRNA-17 多顺反子和 Myuc 在侵袭性癌症发展中的协同作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Sci. 98
• 作者: 小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.;Tanaka Y.;Umehara T.;Watanabe T.;Uto H.;小原 道法;小原 道法;Kohara M;Arai M;Nakagawa S;Inoue K;Yasui F;Takano T;楳原 琢哉;Watanabe T.;楳原 琢哉;Watanabe T.;Hong D.;Honma K.;Tagawa H.
• 通讯作者: Tagawa H.

t(12;21)染色体転座により形成されるTEL・AMLI合遺伝子の機能解析

t(12;21)染色体易位形成的TEL/AMLI同基因的功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: 小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.;Tanaka Y.;Umehara T.;Watanabe T.;Uto H.;小原 道法;小原 道法;Kohara M;Arai M;Nakagawa S;Inoue K;Yasui F;Takano T;楳原 琢哉;Watanabe T.;楳原 琢哉;Watanabe T.;Hong D.;Honma K.;Tagawa H.;Tsuzuki S.;Tsuzuki S.;Tsuzuki S;Tsuzuki S;Karnan S;都築 忍
• 通讯作者: 都築 忍

TNFAIP3 is the target gene of chromosome band 6q23.3-q24.l loss in ocular adnexal marginal zone B cell lymphoma

TNFAIP3是眼附件边缘区B细胞淋巴瘤染色体带6q23.3-q24.l缺失的靶基因

• 发表时间: 2008
• 期刊: Genes Chromosomes CanCer. 47
• 作者: 小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.;Tanaka Y.;Umehara T.;Watanabe T.;Uto H.;小原 道法;小原 道法;Kohara M;Arai M;Nakagawa S;Inoue K;Yasui F;Takano T;楳原 琢哉;Watanabe T.;楳原 琢哉;Watanabe T.;Hong D.;Honma K.
• 通讯作者: Honma K.

Isform-soecufic potentiation of stem and progenitor cell engraftment by AMl1/Runx1.

AMl1/Runx1 对干细胞和祖细胞植入的异构体增强作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: PLoS Med. 4
• 作者: 小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.;Tanaka Y.;Umehara T.;Watanabe T.;Uto H.;小原 道法;小原 道法;Kohara M;Arai M;Nakagawa S;Inoue K;Yasui F;Takano T;楳原 琢哉;Watanabe T.;楳原 琢哉;Watanabe T.;Hong D.;Honma K.;Tagawa H.;Tsuzuki S.
• 通讯作者: Tsuzuki S.