AhRとAhRRのXREを介した転写制御における機能相関

AhR 和 AhRR 在 XRE 介导的转录调控中的功能关系

基本信息

批准号：
17054009
负责人：
三村純正
金额：
$ 2.11万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17054009/
关键词：
転写制御 AhR ダイオキシン薬物代謝酵素 SUMO ユビキチン

项目摘要

本研究の目的はダイオキシン類等のリガンドによって活性化される受容体型転写因子であるAhRとその抑制因子であるAhRRを介した転写調節における機能相関を明らかにすることである.最初に培養細胞を用いた一過性発現系において確認されたAhRRによるAhRの活性抑制が実際の細胞において見られるかどうか検討を行った.以前作成したAhRあるいはAhRR欠損マウスから得られた初代培養細胞を用いてAhRの活性について検討を行った.その結果,1,胎児性線維芽細胞,腹腔内マクロファージにおいてAhR,AhRRが恒常的に発現していること.2,AhRRの欠損によりAhRシグナル伝達系の抑制が解除され,その結果AhRリガンド依存的な標的遺伝子(Cyplal等)の過剰な誘導が見られること.3,AhRRの発現はAhR欠損細胞では見られず,リガンドの有無にかかわらずAhRにより制御されていることが判明した。このことは実際の生体内のAhRシグナル伝達系においてAhRRが実際にネガティブフィードバック制御に関わっているという最初の知見となった.次にHepa-1細胞を用いた一過性発現あるいは安定発現株を用いたAhRRの機能解析も行った.その結果,1,AhRRがその転写抑制ドメインであるC末端側の3つのリジン残基においてSUMO1による修飾を受けること.2,一過性発現系ではAhRRのSUMO化はAhRRの転写抑制能に大きな影響を与えないこと.3,AhRRタンパク質の安定性は極めて低く,ユビキチン-プロテアソーム系によって速やかに分解され,そのユビキチン化部位はSUMO化される3つのリジン残基と一緒であることがわかった.これらのことからAhRRが単純に発現しただけでAhRの機能を抑制するのではなく,その機能が分子の修飾によって制御されていることを示唆された.

这项研究的目的是阐明通过AHR转移控制中的功能相关性，这是由二恶英和其他二恶英等配体激活的受体转录因子，以及通过AHRR进行的转录控制。在实际细胞中使用的瞬态表达在实际细胞中被检查。（例如cyplal）.3，在AHR缺陷的细胞中未发现AHRR，并且无论是否存在配体，都会由AHR控制。这是第一个知道AHRR实际上参与了活体中AHR信号传输系统中的负反馈控制。 C末端的赖氨酸残基，这是转移抑制域。它的泛素化位点被转换为三个赖氨酸残基。