増殖因子による幹細胞の増殖、生存及び未分化性維持の分子機構の解析

生长因子分析干细胞增殖、存活及维持未分化状态的分子机制

基本信息

批准号：
17045008
负责人：
後藤典子
金额：
$ 4.48万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17045008/
关键词：
胎盤神経アダプター分子細胞内シグナル伝達 FGF受容体

项目摘要

我々のこれまでの研究より、増殖因子のひとつFGFが、様々な組織幹細胞の維持増殖に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。本年度は、特に以下の成果を得た。1.哺乳動物初期胚内において、転写因子Cdx2は、Bmp4の転写活性化を起こすことによって、幹細胞ニッチを維持している。これまでに、FGFやBmp4などのサイトカインは、in vitroで組織幹細胞を培養する際に必須の因子であることが示されてきた。しかしこれらサイトカインが、実際に個体内でどのような役割を果たしているか不明であった。哺乳動物の初期胚内では、ES細胞を含む内部細胞塊及び胎盤の幹細胞であるTS細胞が同時に維持されている。我々は、FGF4によって未分化性を維持しているTS細胞内で、FGF4の刺激によってCdx2が発現誘増され、Bmp4のプロモーター領域に結合し、Bmp4の発現を活性化することを見いだした。さらに、Bmp4は分泌されると、近接している内部細胞塊の増殖に重要であることを見いだした。すなわち、内部細胞塊とTS細胞が近接しているニツチにおいて、TS細胞内のCdx2がFGF4の刺激に応じてBmp4を産生し、その微妙なバランスによって、二種類の幹細胞がうまく維持されていることがわかった。2.ドッキング分子FRS2alphaは、神経幹細胞の増殖のみならず自己複製能維持にも重要な役割を果たしている。これまで我々は、FRS2alphaの変異マウスの解析より、FRS2alphaが、神経幹細胞の増殖に重要であることを示してきた。今回、レトロウイルスを用いた強発現系及び、siRNAによるノックダウン法を用いて、FRS2alphaが神経幹細胞の自己複製能維持にも必須であることを見いだした。

我们前期的研究表明，FGF是一种生长因子，在多种组织干细胞的维持和增殖中发挥着重要作用。今年，我们特别取得了以下成果。 1.在早期哺乳动物胚胎中，转录因子Cdx2通过转录激活Bmp4来维持干细胞生态位。迄今为止，FGF和Bmp4等细胞因子已被证明是体外培养组织干细胞的重要因素。然而，尚不清楚这些细胞因子在个体中实际发挥什么作用。在早期哺乳动物胚胎中，同时维持含有ES细胞和TS细胞（胎盘干细胞）的内部细胞团。我们发现，在 FGF4 维持未分化的 TS 细胞中，Cdx2 表达因 FGF4 刺激而增加，与 Bmp4 启动子区域结合，并激活 Bmp4 表达。此外，我们发现，当分泌时，Bmp4 对于相邻内细胞团的增殖很重要。换句话说，在日本，内细胞团和TS细胞非常接近，TS细胞中的Cdx2响应FGF4刺激而产生Bmp4，并且我理解这两种类型的干细胞之间的微妙平衡得以成功维持。 2.对接分子FRS2α不仅在神经干细胞的增殖中发挥着重要作用，而且在维持其自我更新能力方面也发挥着重要作用。通过对FRS2α突变小鼠的分析，我们发现FRS2α对于神经干细胞的增殖很重要。这次，通过使用逆转录病毒的强表达系统和使用siRNA的敲除方法，我们发现FRS2α对于维持神经干细胞的自我更新能力也至关重要。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The docking protein FRS2alpha is an essential component of multiple FGF responses during early mouse development.

对接蛋白 FRS2alpha 是小鼠早期发育过程中多种 FGF 反应的重要组成部分。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Mol.Cell.Biol. 25
影响因子：
0
作者：
Gotoh;N. et al.
通讯作者：
N. et al.

Essential role of Shp2-binding sites on the docking protein FRS2alpha for mammalian corticogenesis and for FGF2-dependent proliferation of cultured neural progenitor cells.

对接蛋白 FRS2α 上的 Shp2 结合位点对于哺乳动物皮质生成和培养的神经祖细胞的 FGF2 依赖性增殖的重要作用。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Proc.Natl.Acad.Sci., USA 102
影响因子：
0
作者：
Yamamoto;S. et al.
通讯作者：
S. et al.

新規癌診断マーカー及び分子標的

新型癌症诊断标志物和分子靶点

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Unique role of SNT-2/FRS2beta/FRS43 docking/adaptor protein for negative regulation in EGF receptor tyrosine kinase signaling pathways

SNT-2/FRS2beta/FRS43 对接/接头蛋白在 EGF 受体酪氨酸激酶信号通路负调节中的独特作用

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Oncogene 25
影响因子：
0
作者：
黒滝陽子;八田公平;中尾和貴;鍋島陽一;藤森俊彦;Huang et al.
通讯作者：
Huang et al.

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影响因子：
0
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通讯作者：
河野隆志

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作者：
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通讯作者：
Oskarsson Thordur