タンデム反応の開発と生物活性物質合成への応用

串联反应的发展及其在生物活性物质合成中的应用

基本信息

批准号：
17035043
负责人：
竹本佳司
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

不斉4置換炭素を有する5員環ラクタムおよびオキシインドール骨格は、種々の生物活性を有する天然物(例えば、プロテアソーム阻害活性を有するTMC-95A,Omuralide,Salinosporamide Aなど)や抗癌、抗リウマチ活性を有する医薬品の中に頻繁に見受けられる重要なファーマコホァーの1つである。中でも、3位に2重結合を有するオキシインドール類はそのオレフィン部の幾何異性の違い(E or Z)により薬理活性が異なること、またE-体が上記のTMC-95Aの重要な合成中間体であること等の理由から立体選択的な合成法の開発に着手し、本年度は以下の成果を得た。1)還元力を有する前周期遷移金属(Ti)を用いて、シスエテンジアニオン等価体を経由したオキシインドールの合成を検討したところ、低収率ではあったが予想通り反応は立体選択的に進行することを見出した。2)インジウム金属を用いたヨードベンゼン誘導体のラジカル環化反応とホルムアミド体の遷移金属触媒によるC-H結合活性化を利用したアルキンへの分子内挿入反応を検討した。いずれの反応も幾何異性の制御に課題を残すものの、環構築を効率良く行うことができた。3)salinosporamide Aの合成を目指し、5員環ラクタム類の合成に着手した。はじめに、モデル反応として、ロジウム触媒を用い、アルキニル基を有するホルムアミド類の環化反応を検討したところ、シス選択的に挿入反応が進行し、目的とする閉環体が良好な収率で得られることを見出した。4)二つの炭素-炭素結合を一度に形成する新規な連続反応の開発に成功した。さらに、これらの反応により構築される四置換炭素中心の立体制御研究を展開したところ、キラルなルイス酸としてBoxリガンドとZn(OTf)2を用いた場合に、良好なエナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。

具有不对称四取代碳原子的五元内酰胺和羟吲哚骨架具有多种生物活性（例如TMC-95A、Omuralide、Salinosporamide A等，具有蛋白酶体抑制活性），以及抗癌和抗风湿活性。药物中常见的重要药效团之一其中，3位具有双键的羟吲哚根据烯烃部分的几何异构（E或Z）而具有不同的药理活性，E型是上述TMC-95A的重要合成中间体基于这些原因，我们开始开发立体选择性合成方法，今年我们获得了以下结果。 1）当我们研究使用具有还原能力的早期过渡金属（Ti）通过顺式乙烯双阴离子等效物合成羟吲哚时，反应按预期进行立体选择性，尽管我发现了该怎么做。 2）我们研究了使用金属铟的碘苯衍生物的自由基环化反应以及使用过渡金属催化剂的C-H键活化将甲酰胺衍生物插入炔烃的分子内插入反应。尽管这两个反应在控制几何异构现象方面都存在挑战，但环的构建能够有效地进行。 3)为了合成salinosporamide A，我们开始了5元环内酰胺的合成。首先，作为模型反应，我们研究了使用铑催化剂的含有炔基的甲酰胺的环化反应，发现插入反应以顺式选择性方式进行，并且以良好的收率获得了所需的闭环产物。出去。 4）我们成功地开发了一种新的连续反应，可以同时形成两个碳-碳键。此外，我们还对这些反应构建的四取代碳中心的立体控制进行了研究，发现当使用 Box 配体和 Zn(OTf)2 作为手性路易斯酸时，反应具有良好的对映选择性。做。