プリオン部分ペプチドが作るオリゴマーの立体構造決定

朊病毒部分肽寡聚物三维结构的测定

• 批准号: 17028019
• 负责人: 桑田 一夫
• 金额: $ 3.97万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028019/
• 关键词: プリオン; リコンビナント・プリオン; レーザー温度ジャンプ; YAGレーザー; ラマンシフター; 低温変性; 非指数関数的フォールディング; β-ラクトグロブリン; ペプチド; オリゴマー; 神経細胞死; CD; NMR

N端の89番目までのアミノ酸残基が取り除かれたPrP^<Sc>は,アミロイドを形成することが知られているが,これと同じ長さのPrP^Cや全長のPrP^Cも,in vitroでアミロイドを形成することが分かった。また,PrP^Cには,αヘリックス領域が3つとβシート領域が2つ,また,PrP^Cで疎水性がもっとも高い疎水性クラスターと呼ばれる領域が存在する。PrP^CからPrP^<Sc>への構造変換における,それぞれの領域の役割に注目してアミロイド線維形成について調べた。その結果,ヘリックスB(アミノ酸172〜194残基)とヘリックスC(200〜227残基)領域のペプチドと,疎水性クラスター(113〜127残基)領域のペプチドが,アミロイド線維を形成した。さらに,ペプチドの種類によって形成されるアミロイド線維の構造と形態がかなり異なっていた。疎水性クラスター領域やヘリックスBのように針状の線維を形成するものもあれば,ヘリックスCのように曲がりくねった凝集体を形成するものもあった。これらは部分ペプチドを使った実験ではあるが,全長PrP^<Sc>の構造も一つではなく,いくつかの構造,形態があることが示唆された。実際,全長のPrP^Cを用いて,in vitroで線維形成について調べると,針のような線維ではなくオリゴマー状の凝集体がよくできた。しかし,条件をしぼれば,細長いアミロイド線維が形成される場合もあり,全長PrP^Cにはいくつかの形態が存在した。さらに,その形態は毒性と関連があると考えられた。またシリアンハムスターのプリオンのアミロイド線維を核にして,マウスのプリオンでアミロイド線維を作ると,形成される線維はマウス聖ではなくシリアンハムスター型になった。以上の結果から,プリオン病はプリオンのアミロイド線維またはβオリゴマーなどによって伝播し,その凝集体構造の不均一性により,異なるプリオン株が出現するのではないかと考えられた。

prp^<sc>，其中已知氨基酸残基直至N端的第89端形成淀粉样蛋白，已知形成淀粉样蛋白，但PRP^C的长度相同，总长度的PRP^C ，事实证明它在体外形成淀粉样蛋白。在Prp^c中，有三个α-螺旋区域，两个β-菜单区域，一个称为疏水性簇的区域在Prp^c中具有最高的疏水性。我们专注于每个区域在从prp^c到prp^<sc>的结构转化中的作用，并检查了淀粉样蛋白纤维形成。结果，螺旋B（氨基酸172至194个残基）和螺旋C（200-227个残基）和疏水簇中的肽（113至127个残基）形成的淀粉样蛋白纤维中的肽。此外，由肽类型形成的淀粉样纤维的结构和形式完全不同。某些疏水簇区域和螺旋B形成针状纤维，而另一些则形成弯曲的聚集体，例如螺旋。这些是使用部分肽的实验，但建议存在一些结构和形式，而不是总长度PRP^<kemating的一种结构。实际上，使用整个长度PRP^C在体外检查纤维形成，寡聚形的聚集体而不是像针一样的纤维。但是，如果条件分散，可能会形成细长的淀粉样纤维，并且总长度中有几种形式。此外，它被认为与毒性有关。当叙利亚仓鼠病毒的淀粉样纤维作为核心时，用小鼠prion产生了淀粉样蛋白纤维，形成的纤维变成了Silian仓鼠类型，而不是小鼠神圣的。从以上结果来看，人们认为，由于骨料结构的不平衡，prion的淀粉样蛋白纤维或β低聚物传播的prion病疾病可能出现不同的prion症。

项目成果

バイオインフォーマティクスによるプリオン病治療薬の開発

利用生物信息学开发朊病毒病疗法

• 发表时间: 2006
• 期刊: 化学療法の領域 22(1)
• 作者: K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura;桑田一夫
• 通讯作者: 桑田一夫

プリオン病の発症と伝播機構

朊病毒病的发病和传播机制

• 发表时间: 2007
• 期刊: 細胞工学 26
• 作者: 山口圭一;松本友治;児玉耕太;岸直人;桑田一夫
• 通讯作者: 桑田一夫

PRIONS ; Food and Drug Safety.

朊病毒；

• 发表时间: 2005
• 作者: K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura;桑田一夫;Akio Soeda;Kazuyuki Hashimoto;桑田 一夫 編著;Kazuo Kuwata
• 通讯作者: Kazuo Kuwata

アミロイドーシス発症の分子機構解明を目指して : 現状と展望、夢

旨在阐明淀粉样变性发病的分子机制：现状、前景和梦想

• 发表时间: 2007
• 期刊: 細胞工学 26
• 作者: 後藤祐児;桑田一夫;関島良樹;田中元雅;内木宏延;永井義隆;松崎勝巳;樋口京一
• 通讯作者: 樋口京一

論理的創薬入門

逻辑药物发现简介

• 发表时间: 2006
• 作者: K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura;桑田一夫;Akio Soeda;Kazuyuki Hashimoto;桑田 一夫 編著
• 通讯作者: 桑田 一夫 編著