遺伝子多型解析と動物モデルによる進行泌尿器癌の分子マーカーと標的分子の探索

利用遗传多态性分析和动物模型寻找晚期泌尿系癌症的分子标志物和靶分子

基本信息

批准号：
17015005
负责人：
羽渕友則
金额：
$ 4.93万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17015005/
关键词：
遺伝子多型膀胱癌前立腺癌分子疫学 HIF-1α IGF_1 PTEN

项目摘要

本研究の目的は泌尿器癌の中でも難治な転移を有する前立腺癌と膀胱筋層に浸潤した進行膀胱癌に注目し、臨床経過を反映する遺伝子多型を探索し、その多型の機能解析とともに、部分的ノックアウトや導入マウスの作成し、遺伝子多型の生物学的検討と共に、化学予防(chemoprevention)を目指したモデルを作成を試みることである。前立腺癌に関しては、現在までTGF-β、5α-reductase(SRD5A2)、LPLなどの遺伝子多型が前立腺癌の発症に、CYP11A1(SCC)やIGFBP-3の遺伝子多型がその進展に関与していることを示し、発表した。さらに我々は多施設共同研究として、転移のある前立腺癌患者(N=120以上)の予後と現在まで調べた13遺伝子の多型との関係を調べた。その結果、IGF-1やCYP19の繰り返し多型が有転移症例の予後と有意に相関し独立した予後因子となることを見出した(J Clin Oncology,印刷中)。いっぽう前立腺癌細胞LNCaPのxenograftモデルを用いて、高脂肪食摂取のLNCaPへの増殖の影響をマイクロアレイを用いて調べた。結果IGF-1RやLPL遺伝子など、数十の発現レベルに有意な差をみとめる遺伝子を同定した。さらに、これらの遺伝子の機能解析とともに遺伝子多型や分子マーカーとしての妥当性を検討した。膀胱癌に関しては尿路上皮特異的PTENノックアウトマウスに膀胱癌が好発することを見出し、さらに変異原投与による膀胱癌発生の有意な違いがあることを観察した。現在PTENの膀胱癌進展における機能解析を行っているが、今後PTENの遺伝子多型が実際のヒト膀胱癌に関与しているかを検討する予定である。いっぽう膀胱全摘患者を対象にp53関連遺伝子のPIG3や血管新生に関する、HIF-1α遺伝子多型が膀胱癌の予後に有意に影響することを示し、報告した。

本研究的目的是针对泌尿系癌症的疑难类型——转移性前列腺癌和侵犯膀胱肌的晚期膀胱癌，寻找反映临床病程的基因多态性，并分析其功能。目的是创建部分基因敲除和转基因小鼠，从生物学角度检查遗传多态性，并尝试创建化学预防模型。关于前列腺癌，TGF-β、5α-还原酶（SRD5A2）和LPL等基因多态性与前列腺癌的发生有关，CYP11A1（SCC）和IGFBP-3的基因多态性与前列腺癌的进展有关。宣布有。此外，作为一项多中心合作研究，我们调查了转移性前列腺癌患者（N=120或更多）的预后与迄今为止调查的13个基因的多态性之间的关系。结果，我们发现IGF-1和CYP19重复多态性与转移病例的预后显着相关，并且是独立的预后因素（J Clin Oncology，出版中）。另一方面，我们利用前列腺癌细胞LNCaP的异种移植模型，利用微阵列研究了高脂肪饮食摄入对LNCaP增殖的影响。结果，我们鉴定了数十个表达水平存在显着差异的基因，包括 IGF-1R 和 LPL 基因。此外，我们分析了这些基因的功能并检查了它们作为遗传多态性和分子标记的有效性。关于膀胱癌，我们发现膀胱癌在尿路上皮特异性PTEN基因敲除小鼠中更常见，并且我们还观察到膀胱癌的发展存在显着差异，具体取决于诱变剂的施用。我们目前正在分析PTEN在膀胱癌发生过程中的功能，未来我们计划检查PTEN基因多态性是否真的与人类膀胱癌有关。另一方面，我们发现并报道了与p53相关基因PIG3和血管生成相关的HIF-1α基因多态性显着影响接受全膀胱切除术的膀胱癌患者的预后。