サイクリンが遺伝的組換えを制御し癌を抑制する仕組み

细胞周期蛋白如何控制基因重组并抑制癌症

基本信息

批准号：
17013055
负责人：
押海裕之
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

サイクリンやサイクリン依存性リン酸化酵素(CDK)は、多くの癌細胞で異常がある。これらの分子はG1期の細胞周期のチェックポイントで働くRb蛋白質などの異常を介してゲノムを不安定化し、細胞を癌化させると考えられてきた。しかし、申請者は独自の解析からCDKがゲノムの修復を行う遺伝的組換えに関わる分子群の制御を行うことを発見した。これは、これまでのモデルとは異なり、CDKの異常がチェックポイントの異常に加えて、ゲノム修復機構の異常につながるため、ゲノムが不安定になり細胞が癌化するという新たな仮説を支持している。そこで、遺伝的組換えが容易に行える出芽酵母をモデル生物として用い、サイクリン依存性リン酸化酵素がどのように、ゲノム修復の中でも、重要な相同組換え反応を制御するかの分子機構の解明を行った。逆遺伝学的手法とバイオインフォマティクスを組み合わせることで、網羅的にCDKのターゲット分子を探索したところ、3つの候補分子を同定した。その中の一つの分子については、詳細に分子機構を解析し、興味深いことに、最初にCDKによりリン酸化されることで、さらに、Polo-like Kinase(PLK)であるCdc5分子によってもリン酸化されることが明らかとなった。PLKはサイクリンと同様に、ヒトの癌細胞で、過剰発現していることが多く観察される分子である。今回同定した分子は、ヒトやマウスにも存在し、癌抑制遺伝子であることが示唆されている。これらのことは、癌細胞で高発現していもサイクリンやPLKが、今回同定した相同組換え反応に関与する分子を介して、ゲノムを不安定化させ癌を引き起こす可能性を示唆している。

许多癌细胞中的细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 是异常的。人们认为这些分子会通过 Rb 蛋白（在 G1 细胞周期检查点发挥作用）的异常破坏基因组的稳定性，并导致细胞癌变。然而，申请人通过自己的分析发现，CDK控制着一组参与修复基因组的基因重组的分子。这与之前的模型不同，支持了一个新的假设，即除了检查点异常之外，CDK 异常还会导致基因组修复机制异常，从而导致基因组不稳定和细胞癌变。因此，我们利用易于进行基因重组的酿酒酵母作为模型生物，旨在阐明细胞周期蛋白依赖性激酶控制同源重组反应的分子机制，这对于基因组修复至关重要。通过结合反向遗传学和生物信息学，我们全面寻找CDK靶分子，并鉴定出3个候选分子。我们详细分析了其中一个分子的分子机制，有趣的是，它首先被 CDK 磷酸化，然后被 Polo 样激酶 (PLK) Cdc5 进一步磷酸化。 PLK 与细胞周期蛋白一样，是一种经常观察到在人类癌细胞中过度表达的分子。这次鉴定出的分子也存在于人类和小鼠体内，并被认为是一种肿瘤抑制基因。这些发现表明，在癌细胞中高表达的细胞周期蛋白和 PLK 可能会破坏基因组的稳定性，并通过参与此处确定的同源重组反应的分子引发癌症。