メラノソーム輸送におけるRab27Aエフェクターのヒエラルキーの解析

黑素体运输中 Rab27A 效应子的层次分析

基本信息

批准号：
16044248
负责人：
福田光則
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

低分子量G蛋白質Rab27Aを欠損するヒト遺伝病タイプII型Griscelli症候群の患者では、乳幼児でも白髪様の毛髪を示すことが知られている。Griscelli症候群患者のメラノサイト(メラニン色素産生細胞>ではメラノソーム(メラニン色素含有小胞)の形成・成熟ではなく、メラノソームの輸送過程に異常が認められるが、その分子メカニズムはこれまで明らかではなかった。本研究では、Rab27Aに特異的に結合するエフェクター分子群に焦点を当て、Rab27Aを介するメラノソーム輸送の分子メカニズムの全貌を解明することに成功した(Nature Cell Biol.(2004)6, 1195-1203)。すなわち、メラノサイトにおいては二種類のRab27Aエフェクター(Slac2-a及びSlp2-a)が豊富に発現しており、Rab27Aはこれらの分子を連続的且つ秩序立って用いることによりメラノソームを核周辺から細胞膜まで輸送していたのである。まず、第一のエフェクターSlac2-aがメラノソーム上のRab27Aとアクチン依存性モーター蛋白質であるミオシンVaと三者複合体を形成し、メラノソームを核周辺から細胞膜周辺へと輸送し、次いで第二のエフェクターSlp2-aと結合することによりメラノソームを細胞膜へつなぎ止める(Slp2-aのC2Aドメインが細胞膜の構成成分であるホスファチジルセリンと結合する)ことが明らかとなった。また、Slac2-aとSlp2-aのRab27A結合能を比較してみると、Slp2-aの方がRab27Aに高親和性に結合し、解離速度も遅いことからメラノソームの細胞膜へのつなぎ止めに適していることも明らかとなった。

患有 II 型格里斯切利综合征（一种缺乏低分子量 G 蛋白 Rab27A 的人类遗传疾病）的患者即使在婴儿期也会出现白发。在Griscelli综合征患者的黑色素细胞（产生黑色素的细胞）中，观察到的异常不是黑素体（含有黑色素的囊泡）的形成和成熟，而是黑素体的运输过程的异常，但其分子机制至今尚未阐明。目前，该研究重点关注一组与 Rab27A 特异性结合的效应分子，并成功阐明了 Rab27A 介导的黑素体转运的整个分子机制（Nature Cell）。生物学（2004）6， 1195-1203) 换句话说，两种类型的 Rab27A 效应子（Slac2-a 和 Slp2-a）在黑素细胞中大量表达，并且 Rab27A 依次有序地使用这些分子。首先，第一个效应器 Slac2-a 与黑素体上的 Rab27A 和肌球蛋白 Va（一种肌动蛋白依赖性运动蛋白）形成三联复合物，并从核外围转运黑素体细胞。研究表明，黑素体通过运输到膜周边，然后与第二效应子 Slp2-a 结合（Slp2-a 的 C2A 结构域与细胞膜 Ta 的一种成分磷脂酰丝氨酸结合）而与细胞膜结合。此外，当比较Slac2-a和Slp2-a的Rab27A结合能力时，Slp2-a与Rab27A的结合亲和力更高，解离速度更慢，这表明Slp2-a在将黑素体锚定到细胞膜上更有效也很明显它是合适的。