線条体投射ニューロンの情報伝達系異常によるパーキンソン病様症状出現機序の解析

纹状体投射神经元信息传递系统异常引起帕金森病样症状的机制分析

基本信息

批准号：
16015292
负责人：
佐野裕美
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015292/
关键词：
ホスホジエステラーゼ線条体社会的行動パーキンソン病 cAMP cGMP

项目摘要

ホスホジエステラーゼ10A2(PDE10A2)は、線条体投射ニューロン特異的に発現するcAMP-、cGMP-ホスホジエステラーゼであり、線条体投射ニューロン内のcAMP、cGMPの分解を促進することにより、運動機能の調節をはじめとする多彩な生理機能を調節しているのではないかと考えられている。そこで、線条体投射ニューロンにおけるcAMP、cGMPを介する情報伝達系の異常と、パーキンソン病に特有な症状の発現との関係を明らかにするため、PDE10A2欠損マウスを利用して、PDE10A2が制御する神経生理機能の解析を行った。PDE10A2欠損マウスの線条体におけるPDE活性およびcAMP量を測定したところ、PDE活性は野生型マウスの約65%に減少し、cAMP量は約1.4倍に増加していた。また、タンパクレベルでのPDE10Aの発現は野生型マウスの約10%に減少していた。このPDE10A2欠損マウスの行動を解析したところ、オープンフィールドにおける自発運動量は野生型マウスと比較して減少の傾向が認められた。また、明暗テストにおける不安様行動には異常が認められなかったが、高架式十字迷路ではPDE10A2欠損マウスにおいて不安様行動が亢進した傾向が認められた。更に、新規環境下社会的行動テストにおいては、互いに会ったことのない2匹のPDE10A2欠損マウスがコンタクトする時間が有意に増加しており、社会的行動に変化が認められた。PDE10A2欠損マウスにおける自発運動量の低下、不安様行動の亢進、社会的行動の変化は、線条体投射ニューロンにおけるcAMP、cGMPを介する情報伝達系の変化に起因するものであり、線条体投射ニューロンにおける情報伝達系の異常がパーキンソン病で認められる運動障害だけでなく精神障害にも関わっている可能性が示唆された。

磷酸二酯酶10a2（PDE10A2）是一种营地和CGMP-磷酸二酯酶，在纹状体投影神经元中特别表达，被认为可以调节各种生理功能，包括调节运动功能，通过促进营地和CGMP的降解症状在纹状体投射神经元内的降解。因此，为了阐明通过CAMP和CGMP在纹状体投影神经元中的异常和CGMP之间的关系，以及帕金森氏病独有的症状的发展，我们分析了PDE10A2使用PDE10A2-DECELICIDIC小鼠控制的神经生理功能。当测量PDE10A2缺陷型小鼠的PDE活性和cAMP数量时，野生型小鼠的PDE活性降低至约65％，营地量增加了约1.4倍。此外，将蛋白质水平的PDE10A表达降低至大约10％的野生型小鼠。当这些缺乏PDE10A2的小鼠的行为表明与野生型小鼠相比，开放田中的运动活性降低存在趋势。此外，在光和黑暗测试中未观察到类似焦虑的行为异常，但是升高的十字迷宫表现出增加PDE10A2缺陷小鼠焦虑样行为的趋势。此外，在新型的环境社会行为测试中，两只从未相互遇到的PDE10A2缺陷小鼠之间接触的时间会显着增加，并且观察到社会行为的变化。 PDE10A2缺陷小鼠的运动活性的减少，类似焦虑的行为以及社交行为的变化是由通过CAMP和纹状体投影神经元中信号系统和CGMP的变化引起的，这表明术语神经元中信号系统的异常可能不仅涉及运动性疾病，但也不仅涉及Parkinson的病情。