線条体投射ニューロンの情報伝達系異常によるパーキンソン病様症状出現機序の解析

纹状体投射神经元信息传递系统异常引起帕金森病样症状的机制分析

基本信息

批准号：
16015292
负责人：
佐野裕美
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015292/
关键词：
ホスホジエステラーゼ線条体社会的行動パーキンソン病 cAMP cGMP

项目摘要

ホスホジエステラーゼ10A2(PDE10A2)は、線条体投射ニューロン特異的に発現するcAMP-、cGMP-ホスホジエステラーゼであり、線条体投射ニューロン内のcAMP、cGMPの分解を促進することにより、運動機能の調節をはじめとする多彩な生理機能を調節しているのではないかと考えられている。そこで、線条体投射ニューロンにおけるcAMP、cGMPを介する情報伝達系の異常と、パーキンソン病に特有な症状の発現との関係を明らかにするため、PDE10A2欠損マウスを利用して、PDE10A2が制御する神経生理機能の解析を行った。PDE10A2欠損マウスの線条体におけるPDE活性およびcAMP量を測定したところ、PDE活性は野生型マウスの約65%に減少し、cAMP量は約1.4倍に増加していた。また、タンパクレベルでのPDE10Aの発現は野生型マウスの約10%に減少していた。このPDE10A2欠損マウスの行動を解析したところ、オープンフィールドにおける自発運動量は野生型マウスと比較して減少の傾向が認められた。また、明暗テストにおける不安様行動には異常が認められなかったが、高架式十字迷路ではPDE10A2欠損マウスにおいて不安様行動が亢進した傾向が認められた。更に、新規環境下社会的行動テストにおいては、互いに会ったことのない2匹のPDE10A2欠損マウスがコンタクトする時間が有意に増加しており、社会的行動に変化が認められた。PDE10A2欠損マウスにおける自発運動量の低下、不安様行動の亢進、社会的行動の変化は、線条体投射ニューロンにおけるcAMP、cGMPを介する情報伝達系の変化に起因するものであり、線条体投射ニューロンにおける情報伝達系の異常がパーキンソン病で認められる運動障害だけでなく精神障害にも関わっている可能性が示唆された。

磷酸二酯酶10A2（PDE10A2）是一种在纹状体投射神经元中特异性表达的cAMP-、cGMP-磷酸二酯酶，并促进纹状体投射神经元中cAMP和cGMP的降解，从而调节运动功能和其他功能。多种生理功能。因此，为了阐明纹状体投射神经元中cAMP和cGMP介导的信息传递系统的异常与帕金森病特有症状的表达之间的关系，我们使用PDE10A2缺陷小鼠来研究其生理功能。当我们测量PDE10A2缺陷小鼠纹状体中的PDE活性和cAMP水平时，我们发现PDE活性降低至野生型小鼠的约65%，cAMP水平增加约1.4倍。此外，PDE10A在蛋白质水平上的表达量降低至野生型小鼠的10%左右。当我们分析这些 PDE10A2 缺陷小鼠的行为时，我们发现与野生型小鼠相比，它们在旷场的运动活性趋于下降。此外，虽然在明暗试验中没有观察到焦虑样行为异常，但在高架十字迷宫中，PDE10A2缺陷小鼠的焦虑样行为有增强的趋势。此外，在新环境中的社交行为测试中，两只从未见过面的 PDE10A2 缺陷小鼠的接触时间显着增加，表明社交行为发生了变化。 PDE10A2 缺陷小鼠的运动活动减少、焦虑样行为增加以及社交行为改变是由于纹状体投射神经元中 cAMP 和 cGMP 介导的信息传递系统的变化所致。帕金森病中的神经系统可能不仅与帕金森病中观察到的运动障碍有关，而且还与精神障碍有关。