バセドウ病の疾患感受性遺伝子の同定と機能解析、及び臨床像との連関

Graves病易感基因的鉴定、功能分析及其与临床症状的关系

• 批准号: 16012233
• 负责人: 赤水 尚史
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012233/
• 关键词: 遺伝子; ゲノム; 内科; 免疫学; バセドウ病

バセドウ病は、TSH受容体自己抗体によって複数の遺伝因子と環境因子によって引き起こされる臓器特異的自己免疫性疾患である。我々はこれまでに、多因子性疾患の一つであるバセドウ病の遺伝的素因について検討してきた。候補遺伝子アプローチとして、自己抗原であるTSHレセプター遺伝子と免疫制御分子であるCTLA遺伝子を中心に検討し、マイクロサテライト多型マーカーによって有意な相関を得た。また、5q23-33に存在するマイクロサテライト多型マーカー数個において有意な関連を認めた。そこで、今回の研究においては、1)候補遺伝子の一つであるTSH受容体遺伝子のSNPを用いて、Blockの存在と同病との関連の検討を行った。2)5q23-q33において、免疫関連遺伝子を中心として候補遺伝子をpick upし、SNPやマイクロサテライト多型マーカーによる関連解析を行った。1)TSHR遺伝子内のSNPを用いて関連解析:これまでのSNPを用いた研究で、TSHR遺伝子領域は大きく3つのBlockに分割され、Block内haplotypeを用いた関連解析では、intron1後半からintron8前半を含む2つ目のBlockでバセドウ病と有意な関連が見られた。そこで、エクソン7から8付近に分布する10個のSNPを用いて連鎖不平衡解析を行い、3つのBlockに分割された。JST022302と連鎖不平衡にあるいくつかのSNPにおいてもバセドウ病との関連が認められた。橋本病とはこの領域内において関連は認められなかった。さらに、JST022302と連鎖不平衡の強い8つのSNP(Block3)を用いてハプロタイプ解析を行ったところ、2つのみの高頻度ハプロタイプが検出され、Major Haplotype頻度はAITD、特にGraves'で有意な上昇が見られた。2)Ch5q21-33領域の解析:Ch5q23-31領域内の、免疫関連遺伝子IL4、IL13、IL9等のSNPを用いた関連解析では有意な関連が見られなかったが、IRF1のintron 9にあるSNPでAITD、GDで有意な関連が見られた。以上より、TSHR遺伝子エクソン7-8領域はバセドウ病の疾患感受性領域と考えられた。今後、同領域SNPを用いた機能解析が必要である。

格雷夫斯病是一种由 TSH 受体自身抗体引起的多种遗传和环境因素引起的器官特异性自身免疫性疾病。我们之前研究过格雷夫斯病的遗传易感性，这是一种多因素疾病。作为候选基因方法，我们重点关注作为自身抗原的TSH受体基因和作为免疫调节分子的CTLA基因，并利用微卫星多态性标记获得了显着的相关性。此外，在 5q23-33 中存在的几个微卫星多态性标记中观察到显着的关联。因此，在本研究中，1)我们利用候选基因之一的TSH受体基因中的SNP来研究Block的存在与疾病之间的关系。 2）我们在5q23-q33中挑选出候选基因，主要是免疫相关基因，并利用SNP和微卫星多态性标记进行关联分析。 1）利用TSHR基因内的SNP进行关联分析：在以往利用SNP的研究中，TSHR基因区域大致分为三个区块，利用区块内的单倍型进行关联分析表明，从intron1的后半部分到前半部分在含有 的第二个块中观察到内含子 8 与格雷夫斯病的显着相关性。因此，使用分布在外显子7和8周围的10个SNP进行连锁不平衡分析，将其分为三个块。一些与 JST022302 连锁不平衡的 SNP 也被发现与格雷夫斯病相关。在该区域内没有观察到与桥本氏病的关系。此外，当我们使用JST022302和8个具有强连锁不平衡的SNP（块3）进行单倍型分析时，仅检测到两种高频单倍型，并且在AITD中，尤其是在Graves'中，可以看到主要单倍型频率显着增加。 2）Ch5q21-33区域分析：利用Ch5q23-31区域免疫相关基因IL4、IL13、IL9等的SNP进行关联分析，未发现显着关联，但IRF1内含子9的SNP存在显着关联发现于 AITD 和 GD 之间。综上所述，TSHR基因外显子7-8区域被认为是格雷夫斯病的疾病易感区域。将来，使用同一区域的 SNP 进行功能分析将是必要的。

项目成果

Pharmacokinetics, safety, and endocrine and appetite effects of ghrelin administration in young healthy subjects

• DOI: 10.1530/eje.0.1500447
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Akamizu, T;Takaya, K;Kangawa, K
• 通讯作者: Kangawa, K

Transgenic Mice Overexpressiong Des-Acyl Ghrelin Show Small Phenotype

过度表达去酰基生长素释放肽的转基因小鼠表现出较小的表型

• 发表时间: 2005
• 期刊: Endocrinology 145・1
• 作者: Furutani-Seiki M;Sasado T;Morinaga C;Suwa H;Niwa K;Yoda H;Deguchi T;Hirose Y;Yasuoka A;Henrich T;Watanabe T;Iwanami N;Kitagawa D;Saito K;Asaka S;Osakada M;Kunimatsu S;Momoi A;Elmasri H;Winkler C;Ramialison M;Loosli F;Quiring R;Carl ;Arase Noriko;Ariyasu H
• 通讯作者: Ariyasu H

刺激型抗受容体トランスジジェニックマウスの作製と解析

受刺激的抗受体转基因小鼠的产生和分析

• 发表时间: 2004
• 期刊: ホルモンと臨床
• 作者: Talukder SR;et al.;赤水 尚史
• 通讯作者: 赤水 尚史

Separate measurement of plasma levels of acylated and desacyl ghrelin in healthy subjects using a new direct ELISA assay

• DOI: 10.1210/jc.2004-1640
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
• 影响因子: 5.8
• 作者: Akamizu, T;Shinomiya, T;Kangawa, K
• 通讯作者: Kangawa, K

Transgenic Mice Producing MHC Class II Molecules on Thyroid Cells Do Not Develop Apparent Autoimmune Thyroid Diseases

甲状腺细胞上产生 MHC II 类分子的转基因小鼠不会出现明显的自身免疫性甲状腺疾病

• 发表时间: 2004
• 期刊: Endocrinology 145・5
• 作者: Elmasri H;Winider C;Liedtke D;Sasado T;Morinaga C;Suwa H;Niwa K;Henrich T;Hirose Y;Yasuoka A;Yoda H;Watanabe T;Deguchi T;Iwanami N;Kunimatsu S;Osakada M;Loosli F;Quiring R;Carl M;Grabher C;Winkler S;Del Bene F;Wittbrodt J;Abe K;Tak;Li YS
• 通讯作者: Li YS