海洋産多元素環状デプシペプチドの全合成

海洋多元环缩酚肽的全合成

基本信息

批准号：
14044018
负责人：
浜田康正
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

パプアミドAおよびBは1999年パプアニューギニアの海綿から単離された7つのアミノ酸からなる環状デプシペプチドを母核に4つのアミノ酸と2,3-Dihydroxytrimethyldecan-(4Z,6E)-dienoicacid (Dhtda)からなる側鎖が結合した構造を有している。非蛋白性アミノ酸L-ホモプロリン(L-Hpr),β-メトキシチロシン((β-OMe)Tyr),D-3-ヒドロキシロイシン(D-(β-OH)Leu),L-3,4-ジメチルグルタミン(L-(3,4-DiMe)Gln),L-2,3-ジアミノブタン酸(L-Dab)を含む興味ある構造であるが一部の立体構造は不明である。パプアミド類は海洋起源であるため物質供給に問題があり,また極めて強い抗HIV活性ならびに抗腫瘍活性をもつことから合成化学的に構造決定ならびに物質供給に寄与できるものと考え,パプアミド類の全合成研究を開始した。まず環状骨格に含まれるβ-OMeTyrの絶対配置を決めるためβ-OMeTyrの4種の異性体全てを合成した。これらを用いて天然パプアミドに含まれるトリペプチドを合成し、天然品のスペクトルと比較し、天然パプアミドに含まれるβ-OMeTyrの絶対配置の決定に成功した。D-(β-OH)LeuはRu-(S)-BINAPを用いる動的速度論分割法をよる立体選択的合成の開発に成功した。環状構造に含まれる構成アミノ酸の合成が完了したので、これの合成を検討した。これまでに環状構造の前駆体を合成し、閉環反応を検討し、約50%の収率で天然の絶対配置を有する環状ペプチドを得ることに成功した。各アミノ酸の縮合では縮合成分と縮合剤に適、不適があることが明らかになった。現在、最終全合成に向けて合成研究を継続している。

Papuamides A和B是1999年从巴布亚新几内亚海绵中分离出来的。核心由七个氨基酸组成的环状缩肽组成，侧部由四个氨基酸和2,3-二羟基三甲基癸-(4Z,6E)-二烯酸组成(Dhtda)。它具有链连接的结构。非蛋白质氨基酸 L-高脯氨酸 (L-Hpr)、β-甲氧基酪氨酸 ((β-OMe)Tyr)、D-3-羟基亮氨酸 (D-(β-OH)Leu)、L-3,4-二甲基 It具有有趣的结构，含有谷氨酰胺（L-(3,4-DiMe)Gln）和L-2,3-二氨基丁酸（L-Dab），但其一些三维结构尚不清楚。由于巴布酰胺来源于海洋，存在材料供应的问题，并且由于其具有极强的抗HIV和抗肿瘤活性，我们相信合成化学可以为结构确定和材料供应做出贡献，我们相信全合成巴布酰胺有助于结构测定和材料供应的研究。首先，为了确定环状骨架中包含的β-OMeTyr的绝对构型，合成了β-OMeTyr的所有四种异构体。利用这些，我们合成了天然木瓜酰胺中所含的三肽，并将其与天然产物的光谱进行了比较，并成功确定了天然木瓜酰胺中所含的β-OMeTyr的绝对构型。我们使用 Ru-(S)-BINAP 通过动态动力学拆分成功开发了 D-(β-OH)Leu 的立体选择性合成方法。由于环状结构中所含的构成氨基酸的合成已完成，因此我们对其合成进行了研究。到目前为止，我们已经合成了环状结构的前体，研究了闭环反应，并成功获得了具有天然绝对构型的环肽，收率约为50%。已经清楚，缩合组分和缩合剂对于每种氨基酸的缩合是合适的和不合适的。目前，合成研究正在继续走向最终的全合成。