がんの血行性転移に関与する細胞接着分子の発現制御遺伝子の研究

癌症血行转移中细胞粘附分子表达调控基因的研究

基本信息

批准号：
14030092
负责人：
神奈木玲児
金额：
$ 15.49万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030092/
关键词：
血行性転移細胞接着分子セレクチンシアリルルイスa 糖鎖不全現象大腸癌エピジェネティック・サイレンシング CA19-9 シアリルルイスx フコース転移酵素シアル酸転移酵素糖ヌクレオチドトランスポーター CD44 スルホトランスフェラーゼ硫酸化糖鎖ムチン

项目摘要

我々はがんの血行性転移に関与する細胞接着分子に関連する遺伝子につき研究を行っている。本年度は特に、消化器系の癌で発現が増加するシアリルルイスa(CA19-9)についゼ研究を行った。この糖鎖は血管内皮の細胞接着分子セレクチンの特異的リガンドであり、癌細胞の血管内皮への接着を媒介して血行性転移に関与する。しかし、なぜこの糖鎖の発現が癌で亢進するのか、その機序は長い間不明であり、癌化に伴って何らかのシアリルルイスaの合成酵素遺伝子が誘導されるのではないかと考えられてきた。しかし、本年度の我々の検討により、消化器癌におけるシアリルルィスaの発現亢進においては、むしろ合成不全の機序が重要な役割を演じることが判明した。我々は消化器癌におけるのうち大腸癌に焦点を合わせ解析を進めたところ、大腸組織では、非癌正常粘膜上皮細胞に、シアリルルイスaより複雑な構造を有するジシアリルルイスaが強く発現している事を見いだした。ジシアリルルイスaはシアリルルイスaにさらにシアル酸残基がひとつ2-6結合で付加した糖鎖構造を有する。その合成系はシアリルルイスaと共通しており、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素の存在によって、非癌正常粘膜上皮細胞ではジシアウルルイスaが合成される。このことは、非癌正常粘膜上皮細胞にはシアリルルイスaの合成に必要な糖鎖関連遺伝子がすでに十分に存在しておいるが、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素がともに発現しているために、シアリルルイスaではなくてジシアリルルイスaが発現するに至っていることを示唆している。2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素ST6GalNAc-VIのmRNA発現は非癌大腸上皮細胞において強くし、癌細胞では著しく低下していた。細胞の悪性化に伴って本遺伝子の発現が低下し、ジシアリルルイスaの合成が障害された結果、癌細胞ではシアリルルイスaが蓄積する。糖鎖の癌性変化の機構として指摘されてきた癌化に伴う「糖鎖不全現象」の好例であると考えられた。癌細胞をトリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化阻害剤で飼うとST6GalNAc-VI遺伝子の発現が回復し、それにともなってシアリルルイスaが減少しジシアリルルイスaの発現が誘導された。このことは、癌細胞におけるシアリルルイスaの発現が、ST6GalNAc-VI遺伝子のエピジェネティック・サイレンシングによって引き起こされていたことを示唆する。

我们正在研究与细胞粘附分子相关的基因，这些分子与癌症的血行转移有关。今年，我们特别对唾液酸路易斯a（CA19-9）进行了研究，该蛋白在胃肠道癌症中表达增加。该糖链是血管内皮细胞粘附分子选择素的特异性配体，通过介导癌细胞与血管内皮的粘附而参与血行转移。然而，长期以来，该糖链在癌症中表达增加的机制一直未知，人们认为在癌变过程中可能会诱导某种唾液酸路易斯a合酶基因。然而，我们今年的研究表明，合成缺陷的机制在胃肠道癌症中唾液酸-A表达增加中起着重要作用。我们重点分析了胃肠道癌症中的结直肠癌，发现二唾液酸Lewis a的结构比唾液酸Lewis a更复杂，在结肠组织的非癌性正常粘膜上皮细胞中强烈表达。二唾液酸路易斯a具有在唾液酸路易斯a上通过2～6个键加成1个唾液酸残基的糖链结构。其合成系统与唾液酸Lewis a相同，并且由于存在通过2-6个键添加唾液酸残基的酶，disyaur Lewis a在正常非癌粘膜上皮细胞中合成。这表明非癌正常粘膜上皮细胞已经具有合成唾液酸Lewis a所需的足够的糖链相关基因，但它们也含有通过2-6个键添加唾液酸残基的酶，这表明二唾液酸Lewis a相当。比唾液酸路易斯a被表达。 ST6GalNAc-VI（一种通过2-6键添加唾液酸残基的酶）的mRNA表达在非癌性结肠上皮细胞中增强，而在癌细胞中显着降低。当细胞恶性时，该基因的表达减少，二唾液酸路易斯a的合成受损，导致唾液酸路易斯a在癌细胞中积累。这被认为是伴随癌变的“聚糖不足现象”的一个很好的例子，该现象被指出是糖链癌变的机制。当癌细胞喂食组蛋白脱乙酰化抑制剂（例如曲古抑菌素 A）时，ST6GalNAc-VI 基因的表达恢复，唾液酸路易斯 a 减少，二唾液酸路易斯 a 表达被诱导。这表明癌细胞中唾液酸Lewis a的表达是由ST6GalNAc-VI基因的表观遗传沉默引起的。