リン脂質代謝酵素による細胞運動の制御機構

磷脂代谢酶控制细胞运动的机制

基本信息

批准号：
14028071
负责人：
金保安則
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028071/
关键词：
細胞運動ラッフル膜 EGF受容体自己リン酸化 PLCγ1 CrkII ARF PIP5K

项目摘要

細胞運動の亢進はがん細胞の浸潤・転移能の獲得に大きく寄与していると考えられており、細胞運動の分子メカニズムを解明することによりがんの浸潤・転移機構の理解を深めることができる。ラッフル膜形成は細胞運動に必須の現象であり、EGF刺激によるラッフル膜形成機構においては、低分子量G蛋白質のRac1が中心的な役割を果たしていることが知られているが、EGF受容体からRac1に至るまでのシグナル伝達機構については不明な点が多い。そこで本研究では、この点についての解析を行い、以下の結果を得た。EGF受容体の992番目のチロシン残基の自己リン酸化(p-Y992)を必要とするシグナル経路とEGF受容体の自己リン酸化に非依存的なシグナル経路の2つの機構が存在することが明らかとなった。さらに、前者のシグナル経路においてはp-Y992に結合することが知られているホスホリパーゼCγ1が、後者においてはアダプター分子であるCrkIIがそれぞれEGF受容体からのシグナリングを仲介することが示唆された。また、我々はこれまでに、ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナ-ゼα(PIP5Kα)の活性化因子として低分子量G蛋白質のARF6を同定し、ARF6→PIP5KαシグナリングはRac1の下流で機能してEGF依存的なラッフル膜形成に関与することを示したが、このシグナル経路が個体レベルでも細胞運動の制御に重要であるかどうかを解析するために、これらの分子のノックアウトマウスを作製・解析中であり、現在、ホモ欠損マウスを得た段階である。

据信，增加细胞运动极大地有助于获得癌细胞的侵袭和转移潜力，并通过阐明细胞运动的分子机制，我们可以加深对癌症侵袭和转移机制的理解。抽奖膜形成是细胞运动的重要现象，尽管众所周知，低分子量G蛋白Rac1在通过EGF刺激的抽奖膜形成机制中起着核心作用，但关于EGF受体对Rac1的信号转导机制的未知数很多。因此，在这项研究中，我们分析了这一点并获得了以下结果。已经揭示了有两种机制：一种信号途径，需要在EGF受体的第992个位置的酪氨酸残基的自磷酸化（p-y992），以及独立于EGF受体自磷酸化的信号途径。此外，有人提出，磷脂酶Cγ1（已知在前一个信号途径中与p-y992结合），在后者中，衔接子分子CRKII分别介导了来自EGF受体的信号传导。此外，我们先前已经鉴定出低分子量G蛋白ARF6是磷脂酰肌醇4-磷酸5-Quinaseα（PIP5Kα）的激活剂，并表明ARF6→PIP5Kα信号传导功能是RAC1下游的，并且参与了EGF依赖性的Ruffe依赖性Ruffle骨膜形成。为了分析此信号途径对于控制单个水平的细胞运动是否重要，我们目前正在准备和分析这些分子的基因敲除小鼠，目前正处于获得人脑缺陷小鼠的过程中。