リン脂質代謝酵素による細胞運動の制御機構

磷脂代谢酶控制细胞运动的机制

基本信息

批准号：
14028071
负责人：
金保安則
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028071/
关键词：
細胞運動ラッフル膜 EGF受容体自己リン酸化 PLCγ1 CrkII ARF PIP5K

项目摘要

細胞運動の亢進はがん細胞の浸潤・転移能の獲得に大きく寄与していると考えられており、細胞運動の分子メカニズムを解明することによりがんの浸潤・転移機構の理解を深めることができる。ラッフル膜形成は細胞運動に必須の現象であり、EGF刺激によるラッフル膜形成機構においては、低分子量G蛋白質のRac1が中心的な役割を果たしていることが知られているが、EGF受容体からRac1に至るまでのシグナル伝達機構については不明な点が多い。そこで本研究では、この点についての解析を行い、以下の結果を得た。EGF受容体の992番目のチロシン残基の自己リン酸化(p-Y992)を必要とするシグナル経路とEGF受容体の自己リン酸化に非依存的なシグナル経路の2つの機構が存在することが明らかとなった。さらに、前者のシグナル経路においてはp-Y992に結合することが知られているホスホリパーゼCγ1が、後者においてはアダプター分子であるCrkIIがそれぞれEGF受容体からのシグナリングを仲介することが示唆された。また、我々はこれまでに、ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナ-ゼα(PIP5Kα)の活性化因子として低分子量G蛋白質のARF6を同定し、ARF6→PIP5KαシグナリングはRac1の下流で機能してEGF依存的なラッフル膜形成に関与することを示したが、このシグナル経路が個体レベルでも細胞運動の制御に重要であるかどうかを解析するために、これらの分子のノックアウトマウスを作製・解析中であり、現在、ホモ欠損マウスを得た段階である。

细胞运动的增强被认为极大地促进了癌细胞侵袭和转移能力的获得，通过阐明细胞运动的分子机制，我们将能够更好地理解癌症侵袭和转移的机制。皱褶膜的形成是细胞运动的重要现象，已知Rac1这种低分子量G蛋白在EGF刺激诱导的皱褶膜形成机制中发挥着核心作用，但其信号转导机制尚有许多未知数。对此。因此，在本研究中，我们对这一点进行了分析，并得到了以下结果。很明显，存在两种信号传导机制：一种需要EGF受体的第992位酪氨酸残基（p-Y992）的自身磷酸化，另一种独立于EGF受体的自身磷酸化。此外，有人提出，在前一种信号通路中，已知与 p-Y992 结合的磷脂酶 Cγ1 介导来自 EGF 受体的信号传导，而在后一种信号通路中，衔接分子 CrkII 介导来自 EGF 受体的信号传导。此外，我们之前已经鉴定出低分子量 G 蛋白 ARF6 是磷脂酰肌醇 4-磷酸 5-激酶 α (PIP5Kα) 的激活剂，并且 ARF6→PIP5Kα 信号传导在 Rac1 的下游发挥作用。我们已经证明这些分子参与了褶皱膜的形成，但是为了分析该信号通路对于在个体水平上控制细胞运动是否重要，我们目前正在生成并分析这些分子的基因敲除小鼠。在我们获得纯合小鼠的阶段。