化学療法と抗体療法における細胞死の耐性機序の解析

化疗和抗体治疗中细胞死亡的耐药机制分析

基本信息

批准号：
13218136
负责人：
畠清彦
金额：
$ 25.79万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)サイトカイン誘導性細胞死の系について:内皮細胞由来インターロイキン8によって生じる細胞死は、単球由来インターロイキン8にはなく、活性はAVLPRというN末端のペプチド配列が重要であり、このペプチドだけでも細胞死誘導活性があり、抗腫瘍効果を示した。(2)この系の抵抗性についての機序:急性前骨髄球性白血病由来株細胞だけが、この系で抵抗性を示し、その理由は、CD13というアミノペプチダーゼNが発現しているためであることがわかった。酵素阻害剤としてubenimexを用いると、細胞死が誘導され、その抵抗性も解除される。(3)阻害剤によって活性化される遺伝子:阻害によって誘導される遺伝子のDNA micrarray法を行って、どのような遺伝子が活性化されると、腫瘍細胞の転移や運動性に影響するのかを検討した。転移や運動性に影響する遺伝子の発現が誘導されることがわかった。(4)CD13遺伝子の解析で見いだしたこと:CD13分子が白血病以外のがん、肺癌、大腸癌にも発現していること、酵素活性のない遺伝子異常がある事を見い出した。(5)抗体医薬に対する抵抗性について:Her2に対する抗体医薬、trastuzumab(Herceptin)では乳癌の症例の25%に有効性がなく、抵抗性は他の化学療法剤との併用によって克服できるものがあり、単独使用、paclitaxelまたはdocetaxelの併用療法について報告した。悪性リンパ腫では、CD20に対する抗体rituximabが中心的薬剤になっており、その抵抗性または耐性の機序について、補体依存性細胞障害は共焦点顕微鏡を用いて、耐性機序を研究中。耐性を克服できる薬剤をスクリーニング中。CD55が関係していることがわかった。(6)(6)既存の薬剤における耐性機序:cis-platin, fludarabine, doxorubicinなどが有効である。その他に種々の薬剤をスクリーニングしている。Spring8による細胞内金属分布を明らかにした。

（1）细胞因子诱导的细胞死亡系统：由内皮细胞衍生的白细胞介素8引起的细胞死亡在单核细胞衍生的白介素8中没有发现，并且该活性对于称为N-末端肽序列很重要，单独使用该肽的N末端肽序列很重要，并且单独使用该肽诱导死亡死亡的活性，并且具有抗抑制剂的作用。（2）在该系统中的抗性机制：只有源自急性寄生虫细胞性白血病的细胞在该系统中显示出抗性，并且发现其原因是氨基肽酶N表达了CD13。使用Ubenimex作为酶抑制剂诱导细胞死亡，并消除其耐药性。（3）被抑制剂激活的基因：使用抑制作用诱导的基因的DNA Microray方法检查被激活的基因会影响肿瘤细胞的转移和运动性。发现影响转移和运动的基因的表达是被诱导的。（4）我们在CD13基因的分析中发现的内容：我们发现CD13分子在白血病，肺癌和结肠癌以外的其他癌症中也表达，以及没有酶活性的遗传异常。（5）对抗体药物的耐药性：针对HER2，曲妥珠单抗（Herceptin）的抗体药物在25％的乳腺癌病例中无效，并且可以通过与其他化学治疗剂结合使用它来克服抗体，并且我们报告了单独使用抗体药物或与Paclitaxel或Paclitaxel或Docetaxel或Docetaxel或Docetaxel或Docetaxel的结合。在恶性淋巴瘤中，针对CD20的抗体利妥昔单抗是中心药物，并且正在使用共聚焦显微镜研究对补体依赖性细胞损伤的耐药机制。我们目前正在筛选可以克服抗药性的药物。事实证明，CD55涉及。（6）（6）现有药物中的耐药机制：顺式普拉汀，氟达拉滨，阿霉素等是有效的。还筛选了其他各种药物。揭示了金属细胞内弹簧8的分布。