化学療法と抗体療法における細胞死の耐性機序の解析

化疗和抗体治疗中细胞死亡的耐药机制分析

基本信息

批准号：
13218136
负责人：
畠清彦
金额：
$ 25.79万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)サイトカイン誘導性細胞死の系について:内皮細胞由来インターロイキン8によって生じる細胞死は、単球由来インターロイキン8にはなく、活性はAVLPRというN末端のペプチド配列が重要であり、このペプチドだけでも細胞死誘導活性があり、抗腫瘍効果を示した。(2)この系の抵抗性についての機序:急性前骨髄球性白血病由来株細胞だけが、この系で抵抗性を示し、その理由は、CD13というアミノペプチダーゼNが発現しているためであることがわかった。酵素阻害剤としてubenimexを用いると、細胞死が誘導され、その抵抗性も解除される。(3)阻害剤によって活性化される遺伝子:阻害によって誘導される遺伝子のDNA micrarray法を行って、どのような遺伝子が活性化されると、腫瘍細胞の転移や運動性に影響するのかを検討した。転移や運動性に影響する遺伝子の発現が誘導されることがわかった。(4)CD13遺伝子の解析で見いだしたこと:CD13分子が白血病以外のがん、肺癌、大腸癌にも発現していること、酵素活性のない遺伝子異常がある事を見い出した。(5)抗体医薬に対する抵抗性について:Her2に対する抗体医薬、trastuzumab(Herceptin)では乳癌の症例の25%に有効性がなく、抵抗性は他の化学療法剤との併用によって克服できるものがあり、単独使用、paclitaxelまたはdocetaxelの併用療法について報告した。悪性リンパ腫では、CD20に対する抗体rituximabが中心的薬剤になっており、その抵抗性または耐性の機序について、補体依存性細胞障害は共焦点顕微鏡を用いて、耐性機序を研究中。耐性を克服できる薬剤をスクリーニング中。CD55が関係していることがわかった。(6)(6)既存の薬剤における耐性機序:cis-platin, fludarabine, doxorubicinなどが有効である。その他に種々の薬剤をスクリーニングしている。Spring8による細胞内金属分布を明らかにした。

(1)细胞因子诱导的细胞死亡系统：内皮细胞来源的白细胞介素8引起的细胞死亡不会发生在单核细胞来源的白细胞介素8中，而称为AVLPR的N端肽序列单独对该活性很重要。具有细胞死亡诱导活性并显示出抗肿瘤作用。 (2)该系统中的耐药机制：只有急性早幼粒细胞白血病来源的细胞在该系统中表现出耐药性，其原因是它们表达称为CD13的氨肽酶N。使用ubenimex作为酶抑制剂可诱导细胞死亡并减轻其抵抗力。 (3)抑制剂激活的基因：对抑制诱导的基因进行DNA微阵列分析，以检查哪些基因被激活并影响肿瘤细胞的转移和运动。结果发现，影响转移和运动的基因的表达被诱导。（4）我们通过CD13基因分析发现：我们发现CD13分子在白血病、肺癌和结肠癌以外的癌症中表达，并且存在缺乏酶活性的遗传异常。 (5)关于抗体药物的耐药性：针对Her2的抗体药物曲妥珠单抗(赫赛汀)对25%的乳腺癌病例无效，有时可以通过与其他化疗药物联合使用来克服耐药性。紫杉醇或多西他赛治疗。在恶性淋巴瘤中，针对CD20的抗体利妥昔单抗已成为核心药物，目前正在利用共聚焦显微镜研究其抵抗补体依赖性细胞毒性的机制。筛选能够克服耐药性的药物。原来CD55也参与其中。 (6)(6)现有药物耐药机制：顺铂、氟达拉滨、阿霉素等有效。我们还在筛选其他各种药物。我们通过 Spring8 阐明了细胞内金属的分布。