DNA障害による癌細胞応答からみた新規分子標的の探索

从DNA损伤引起的癌细胞反应角度寻找新的分子靶点

• 批准号: 13218132
• 负责人: 河野 公俊
• 金额: $ 23.36万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218132/
• 关键词: DNA損傷; シグナル伝達; 遺伝子発現制御; p300; Sp1; TAS-103; シスプラチン; 固形癌; 薬剤耐性; YB-1; mtTFA; ATF4; CTF2; p53; アポトーシス; 遺伝子; 癌; 発現制御; 薬剤感受性; DNAダメージ

DNA障害による癌細胞応答からみた新規分子標的の探索を目指して、1.DNA障害で発現誘導される遺伝子群の解析と2.損傷DNA認識分子の解析を進めている。平成16年度の解析からDNA障害で発現誘導される転写因子としてYB-1を始め、ATF4、ZNF143を見いだした。これらの分子は、相互に発現を制御するだけでなく、自身がDNA損傷を認識できることも証明した。これらの転写因子の解析から、その標的遺伝子がアポトーシスや耐性に関与することも見いだした。そのメカニズムとして、細胞内pHの制御やレドック分子の制御、さらに細胞内グルタチオン量の制御やABCトランスポーターの発現を介していることが示唆された。また、トポイソメラーゼ阻害剤である抗癌剤TAS-103がSp1を介した転写系を亢進することを見いだした。この分子機序として、Sp1とp300の分子会合を介したSp1のアセチル化が重要であった。p300は癌抑制遺伝子と考えており、消化器癌ではしばしば欠失や変異が見られる。TAS-103に対する消化器癌細胞株の感受性にp300の発現の有無が密接に関わることを見いだしている。一方、p53と細胞内RNAとの結合の意義についても報告した。

为了从DNA损伤引起的癌细胞反应的角度寻找新的分子靶标，我们正在进行1.分析由DNA损伤诱导表达的基因组，以及2.分析识别受损DNA的分子。根据我们2004年的分析，我们发现YB-1、ATF4和ZNF143作为转录因子，其表达是由DNA损伤诱导的。他们证明这些分子不仅可以相互调节表达，而且本身也可以识别 DNA 损伤。对这些转录因子的分析还表明，它们的靶基因参与细胞凋亡和抵抗。该机制被认为是通过控制细胞内 pH 和 redoc 分子，以及控制细胞内谷胱甘肽水平和 ABC 转运蛋白的表达来介导的。我们还发现抗癌药物 TAS-103（一种拓扑异构酶抑制剂）可以增强 Sp1 介导的转录系统。一个重要的分子机制是通过 Sp1 和 p300 的分子缔合实现 Sp1 的乙酰化。 p300被认为是一种抑癌基因，在胃肠道癌症中经常发现其缺失或突变。我们发现胃肠道癌细胞系对TAS-103的敏感性与p300表达的存在与否密切相关。另一方面，我们还报道了p53与细胞内RNA结合的重要性。

项目成果

H.Dosaka-Akita: "N-acetylgalactosaminyl transferase-3 is a potential new marker for non-small cell lung cancers"Br.J.Cancer. 87・7. 751-755 (2002)

H.Dosaka-Akita：“N-乙酰半乳糖胺基转移酶-3 是非小细胞肺癌的潜在新标记”Br.J.Cancer 87・7 (2002)。

H.Saji: "Nuclear expression of YB-1 protein corerlates with P-glycoprotein expression in human breast carcinoma"Cancer Lett.. 190・2. 191-197 (2003)

H.Saji：“人乳腺癌中 YB-1 蛋白的核表达与 P-糖蛋白表达相关”Cancer Lett.. 190・2 (2003)。

4-[3,5-bis (trimethylsilyl) benzamido] Benzoic acid inhibits angiogenesis in colon cancer through reduced expression of vascular endothelial growth factor

4-[3,5-双（三甲基硅基）苯甲酰胺基]苯甲酸通过降低血管内皮生长因子的表达抑制结肠癌的血管生成

• 发表时间: 2004
• 期刊: Oncol.Res. 14・9
• 作者: Minagawa;N.
• 通讯作者: N.

H.Yahata: "Increased nuclear localization of transcription factor YB-1 in acquired cisplatin-resistant ovarian cancer"J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 128・11. 621-626 (2002)

H.Yahata：“获得性顺铂耐药性卵巢癌中转录因子 YB-1 的核定位增加”J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 128・11 (2002)。

A.Hackzell: "p73 independently of c-Myc represses transcription of platelet-derived growth factor β-receptor through interaction with NF-Y"J.Biol.Chem.. 277・42. 39769-39776 (2002)

A.Hackzell：“p73 独立于 c-Myc 通过与 NF-Y 相互作用抑制血小板衍生生长因子 β 受体的转录”J.Biol.Chem.. 277・42 (2002)。