鎮痛薬感受性の個人差とミューオピオイド受容体遺伝子配列との関連解析

镇痛敏感性个体差异与μ阿片受体基因序列关系分析

• 批准号: 13035059
• 负责人: 池田 和隆
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13035059/
• 关键词: ミューオピオイド受容体; CXBKマウス; 非翻訳領域; 鎮痛; 個人差; 系統差; モルヒネ; 野生マウス

モルヒネの鎮痛効果や副作用に大きな個人差があることが効果的な疼痛治療を妨げている。モルヒネ作用個人差の遺伝子メカニズムを解明してテーラーメイド疼痛治療に道を拓くため、我々はモルヒネの標的分子であるミューオピオイド受容体(MOR)遺伝子配列の差異とモルヒネ作用との関係を検討した。第一に、ヒト個人差のモデルとなるマウス系統差の遺伝子メカニズムを調べた。モルヒネ鎮痛効果が減弱していることで知られるCXBKマウスでは、MORmRNAの発現量が約半分に減少しており、またその配列で翻訳領域は正常だが非翻訳領域が異常に長いことが明らかになった。非翻訳領域はmRNAの安定性に関与することと、その配列に個人差が大きいことが知られているので、ヒトにおいてもMOR遺伝子の非翻訳領域の個人差がモルヒネ鎮痛の個人差を生み出す可能性が考えられた。また、12の野生由来マウス系統の遺伝子を解析した結果、ヒトで知られる多型と類似のアミノ酸配列置換を引き起こす塩基配列を有するマウス系統を見いだした。このマウス系統はヒトにおける多型の貴重なモデル動物であると考えられる。第二に、ヒトの3'非翻訳領域塩基配列を解析し、この領域に約80カ所の多型を見いだした。興味深いことに、多型の一つではCXBKマウスの場合のようにDNA配列の挿入があった。現在、術後疼痛治療におけるモルヒネ作用強度の個人差と今回見いだした遺伝子多型との相関解析を進めている。本研究成果は、遺伝子診断による適切なモルヒネ治療の実現や快情動発現の遺伝子メカニズムの解明に繋がるものと考えられる。

吗啡的镇痛效果和副作用存在较大的个体差异，阻碍了有效的疼痛治疗。为了阐明吗啡作用个体差异的遗传机制，为量身定制的疼痛治疗铺平道路，我们研究了吗啡靶分子μ阿片受体（MOR）的基因序列差异与吗啡作用之间的关系。 。首先，我们研究了小鼠品系差异背后的遗传机制，该机制可作为人类个体差异的模型。在已知吗啡镇痛作用减弱的CXBK小鼠中，MOR mRNA的表达水平降低了约一半，序列显示翻译区正常，但非翻译区异常长。已知非翻译区参与mRNA稳定性，且其序列存在较大的个体差异，因此MOR基因非翻译区的个体差异可能导致人类吗啡镇痛的个体差异。经过考虑的。此外，通过分析12种野生小鼠品系的基因，他们发现了一种小鼠品系，其核苷酸序列会导致与人类已知的多态性相似的氨基酸序列取代。该小鼠品系被认为是人类多态性的有价值的模型动物。其次，我们分析了人类3'非翻译区的核苷酸序列，发现该区域有大约80个多态性。有趣的是，其中一种多态性涉及 DNA 序列的插入，就像 CXBK 小鼠的情况一样。我们目前正在对术后疼痛治疗中吗啡作用强度的个体差异与我们发现的基因多态性进行相关性分析。这项研究的结果有望通过基因诊断实现适当的吗啡治疗，并阐明愉悦情绪表达背后的遗传机制。

项目成果

池田和隆, 他: "アルコールと脳機能"日本醸造協会誌. 97. 124-130 (2001)

Kazutaka Ikeda 等：“酒精与大脑功能”日本酿造协会杂志 97. 124-130 (2001)。

Ikeda K, et al.: "Comparison of two intracranial self-stimulation (ICSS) paradigms in C57BL/6 mice : head-dipping and place-learning"Behav Brain Res. 126(1-2). 49-56 (2001)

Ikeda K 等人：“C57BL/6 小鼠中两种颅内自刺激 (ICSS) 范例的比较：低头和地点学习”Behav Brain Res。

池田和隆, 他: "GIRKチャネル"生体の科学. 52(2). 164-165 (2001)

Kazutaka Ikeda 等人：“GIRK Channel”生物科学 52(2) (2001)。

Ozaki M, et al.: "Degeneration of pontine mossy fibres during cerebellar development in weaver mutant mice"Eur J Neurosci. 16. 565-574 (2002)

Ozaki M 等人：“织布突变小鼠小脑发育过程中脑桥苔藓纤维的退化”Eur J Neurosci。

Karasawa J, et al: "MS 377, a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cells"Life Science. (in press).

Karasawa J 等人：“MS 377 是一种选择性 Sigma 受体配体，可间接阻断原代培养的大鼠神经元细胞中 N 甲基-D-天冬氨酸受体离子通道复合物中 PCP 的作用”生命科学。